La atresia biliar , también conocida como ductopenia extrahepática y colangiopatía obliterante progresiva , es una enfermedad infantil del hígado en la que uno o más conductos biliares están anormalmente estrechos, bloqueados o ausentes. Puede ser congénito o adquirido . Tiene una incidencia de uno de cada 10.000 a 15.000 nacidos vivos en los Estados Unidos , [2] y una prevalencia de uno de cada 16.700 en las Islas Británicas . [3] [4] La atresia biliar es más común en el este de Asia , con una frecuencia de uno en 5,000.
Atresia biliar extrahepática | |
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Otros nombres | Ductopenia extrahepática |
Vista intraoperatoria de la atresia biliar extrahepática completa [1] | |
Especialidad | Cirugía Pediátrica |
Se ha demostrado que la causa de la atresia biliar en los lactantes egipcios es el resultado de una colangiopatía inducida por aflatoxinas adquirida prenatalmente en lactantes con deficiencia de glutatión S transferasa M1. El fenotipo de atresia biliar causado por aflatoxicosis congénita en recién nacidos con deficiencia de GST M1 se denomina enfermedad de Kotb. [5] La atresia biliar sindrómica (p. Ej., Malformación esplénica de atresia biliar (BASM)) se ha asociado con ciertos genes (p. Ej., Enfermedad renal poliquística 1 como 1 - PKD1L1 [6] ), y algunos bebés con atresia biliar aislada pueden surgir como resultado de una respuesta inflamatoria autoinmune , posiblemente debido a una infección viral del hígado poco después del nacimiento. [7] En animales, se ha demostrado que las toxinas vegetales causan atresia biliar. [8] Los únicos tratamientos eficaces [9] son operaciones como el procedimiento de Kasai y el trasplante de hígado . [10]
Signos y síntomas
Inicialmente, los síntomas de la atresia biliar son indistinguibles de los de la ictericia neonatal , una afección generalmente inofensiva que se observa comúnmente en los bebés. Sin embargo, los bebés con atresia biliar desarrollan ictericia conjugada progresiva, heces de color blanco pálido y orina oscura. Algunos bebés no prosperan debido a que habrá cierto grado de malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles (por ejemplo, vitamina K). Esto puede provocar una tendencia a sangrar. Con el tiempo, y generalmente después de 2 meses, se desarrollará cirrosis con hipertensión portal . Si no se trata, la atresia biliar puede provocar insuficiencia hepática . Sin embargo, a diferencia de otras formas de ictericia , la colestasis relacionada con la atresia biliar no produce en su mayoría kernicterus , una forma de daño cerebral resultante de una disfunción hepática. Esto se debe a que en la atresia biliar, el hígado, aunque está enfermo, todavía puede conjugar la bilirrubina y la bilirrubina conjugada no puede cruzar la barrera hematoencefálica. [ cita requerida ]
Causas
La causa de la atresia biliar en la mayoría de los bebés no se comprende completamente y es muy posible que varios factores puedan influir, pero especialmente la infección materna por rotavirus durante el embarazo y la posterior transmisión del virus al niño, lo que resulta en una infección del epitelio biliar. y la fibrosis oclusiva posterior puede ser importante a este respecto. [11] Algunos casos también pueden estar relacionados con la infección por otros virus, por ejemplo, se ha propuesto la infección por el virus hepatotrópico reovirus 3 [12] y la infección congénita por citomegalovirus , [13] también. Además, los procesos autoinmunitarios también pueden contribuir a la patogénesis en algunos casos. [14] Sin embargo, con respecto a esta causalidad alternativa, la evidencia experimental sigue siendo bastante débil. [15]
Genética
Una asociación entre la atresia biliar y el gen ADD3 se detectó por primera vez en poblaciones chinas a través de un estudio de asociación de todo el genoma y se confirmó en asiáticos y caucásicos tailandeses . Se ha informado de una posible asociación con la deleción del gen GPC1 , que codifica un proteoglicano glipicano 1-a heparán sulfato . [16] Este gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37) y participa en la regulación de la inflamación y el gen Hedgehog . [ cita requerida ]
Se encontró que los bebés egipcios con atresia biliar tenían genotipo GSTM1 nulo, mientras que todas sus madres eran heterocigotas para GSTM1. Por lo tanto, estos bebés pueden estar protegidos en el útero por su sistema de desintoxicación materna, pero una vez que nacen no pueden manejar la desintoxicación de una carga de aflatoxinas. [ cita requerida ]
Toxinas
Algunos casos de atresia biliar pueden resultar de la exposición a la aflatoxina B1 y, en menor medida, a la aflatoxina B2 durante la última etapa del embarazo. La desintoxicación materna intacta protege al bebé durante la vida intrauterina, sin embargo, después del parto, el bebé lucha con las aflatoxinas en la sangre y el hígado. Además, el bebé se alimenta de aflatoxina M1 de su madre, ya que la aflatoxina M1 es el producto de desintoxicación de la aflatoxina B1. Es una toxina más leve que causa colangitis en el bebé. [17]
Hay ejemplos aislados de atresia biliar en animales. Por ejemplo, los corderos nacidos de ovejas que pastaban en tierras contaminadas con una maleza ( Red Crumbweed ) desarrollaron atresia biliar en ciertos momentos. Más tarde se descubrió que las plantas contenían una toxina, ahora llamada biliatresona [18] . Se están realizando estudios para determinar si existe un vínculo entre los casos humanos de atresia biliar y toxinas como la biliatresona. Existen algunos indicios de que un metabolito de ciertas bacterias intestinales humanas puede ser similar a la biliatresona. [19]
Fisiopatología
Hay tres tipos principales de atresia biliar extrahepática: [ cita requerida ]
- Tipo I: la atresia se limita al conducto colédoco.
- Tipo II: atresia del conducto hepático común.
- Tipo III: la atresia afecta la parte más proximal de las vías biliares (> 95% de todos los casos).
En aproximadamente el 10% de los casos, otras anomalías pueden estar asociadas con la atresia biliar. La más común de estas formas sindrómicas es BASM [20] y puede incluir lesiones cardíacas, poliesplenia , situs inversus , venas cavas ausentes y una vena porta preduodenal . [21] La cirrosis progresiva se asocia con signos y síntomas de hipertensión portal, como hemorragia por varices esofagogástricas , hiperesplenismo , síndrome hepatorrenal y síndrome hepatopulmonar . [ cita requerida ]
En un estudio egipcio, se encontraron niveles anormalmente altos de aflatoxina B1 y, en menor medida, aflatoxina B2 en el tejido hepático y la sangre de todos los recién nacidos que padecían atresia biliar. Las aflatoxinas pueden causar un daño extenso a los hepatocitos que conducen a hepatitis y daño a los conductos biliares que causan inflamación, adherencias y obstrucción final de los conductos biliares. [17] Los recién nacidos afectados tienen un defecto de desintoxicación genética que no les permite desintoxicar estas aflatoxinas de manera oportuna o eficaz. Los bebés tienen deficiencia homocigótica de glutatión S transferasa (GST) M1. [22] Las células hepáticas dañadas por aflatoxina y las células del conducto biliar son eliminadas por elastasa de neutrófilos [23] y por la participación de mediadores del sistema inmunológico como CCL-2 o MCP-1 , factor de necrosis tumoral (TNF) , interleucina-6 (IL- 6) , TGF-beta , endotelina (ET) y óxido nítrico (NO) . Entre estos, el TGF-beta es la citocina profibrogénica más importante que se puede observar en la cirrosis progresiva. [ cita requerida ]
La cascada de participación inmunitaria para eliminar los hepatocitos y colangiocitos dañados marca el comienzo de la regeneración. Sin embargo, en los bebés con atresia biliar, la regeneración es defectuosa y da como resultado cirrosis , ya que estos bebés han alterado p53 y alterado GSTPi. p53 y GSTPi son responsables de la fidelidad del ADN en la regeneración. Por lo tanto, estos bebés desarrollan cirrosis acelerada y marchan hacia la hipertensión portal. [24]
Diagnóstico
El diagnóstico se realiza mediante una evaluación de la historia, un examen físico junto con análisis de sangre , una biopsia de hígado y una ecografía , y es provocado por ictericia prolongada o persistente, con anomalías en las pruebas de función hepática. También se pueden utilizar ecografías u otras formas de obtención de imágenes, como gammagrafías hepáticas con radioisótopos, pero la confirmación final generalmente solo se alcanza en el momento de la cirugía exploratoria. [ cita requerida ]
Diagnósticos diferenciales
Los diagnósticos diferenciales son extensos e incluyen: síndrome de Alagille , deficiencia de alfa-1-antitripsina , enfermedad de Byler ( colestasis intrahepática familiar progresiva ), enfermedad de Caroli , quiste de colédoco , colestasis , enfermedad congénita por citomegalovirus , infección congénita por virus del herpes simple , rubéola congénita , sífilis congénita , toxoplasmosis congénita , fibrosis quística , galactosemia , hepatitis neonatal idiopática , trastornos por almacenamiento de lípidos, hemocromatosis neonatal y colestasis asociada a la nutrición parenteral total . [25]
Tratamiento
La mayoría (> 95%) de los bebés con atresia biliar se someterán a una operación diseñada para retener y salvar el hígado nativo, restaurar el flujo de bilis y reducir el nivel de ictericia. Esto se conoce como el procedimiento de Kasai (en honor a Morio Kasai , el cirujano japonés que desarrolló por primera vez la técnica) o hepatoportoenterostomía . Aunque el procedimiento no se considera curativo, puede aliviar la ictericia y detener la fibrosis hepática, lo que permite un crecimiento y desarrollo normales. Las series publicadas de Japón, América del Norte y el Reino Unido muestran que los niveles de bilirrubina caerán a valores normales en aproximadamente el 50-55% de los bebés, lo que permite que el 40-50% retenga su propio hígado para alcanzar la edad de 5 y 10 años (y más allá de). El trasplante de hígado es una opción para aquellos niños cuya función hepática y síntomas no responden a una operación de Kasai. [ cita requerida ]
Estudios recientes a gran escala de Davenport et al. ( Annals of Surgery , 2008) muestran que la edad del paciente no es un factor clínico absoluto que afecte el pronóstico . La influencia de la edad difiere según la etiología de la enfermedad, es decir, si la atresia biliar es aislada, quística (CBA) o acompañada de malformación esplénica (BASM). [ cita requerida ]
Está ampliamente aceptado que el tratamiento con corticosteroides después de una operación de Kasai, con o sin coleréticos y antibióticos , tiene un efecto beneficioso sobre el flujo biliar posoperatorio y puede eliminar la ictericia, pero la dosis y la duración del protocolo ideal de esteroides son controvertidas. Además, se ha observado en muchos estudios longitudinales retrospectivos que el tratamiento con corticosteroides no parece prolongar la supervivencia del hígado nativo o la supervivencia libre de trasplante. [ cita requerida ]
Epidemiología
La atresia biliar parece afectar a las mujeres un poco más a menudo que a los hombres y a los asiáticos y afroamericanos con más frecuencia que a los caucásicos. Es común que solo un niño de un par de gemelos o dentro de la misma familia tenga la afección. No parece haber ningún vínculo con los medicamentos o las vacunas administradas inmediatamente antes o durante el embarazo. La diabetes durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, parece predisponer a una serie de anomalías congénitas distintas en el lactante, como la agenesia sacra, la transposición de los grandes vasos y la forma sindrómica de atresia biliar. [26]
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