Los biomarcadores del envejecimiento son biomarcadores que podrían predecir la capacidad funcional a una edad posterior mejor que la edad cronológica. [1] Dicho de otra manera, los biomarcadores del envejecimiento darían la verdadera "edad biológica", que puede ser diferente de la edad cronológica.
Los biomarcadores validados del envejecimiento permitirían probar las intervenciones para extender la vida útil , porque los cambios en los biomarcadores serían observables a lo largo de la vida útil del organismo. [1] Aunque la vida útil máxima sería un medio para validar los biomarcadores del envejecimiento, no sería un medio práctico para especies longevas como los humanos porque los estudios longitudinales llevarían demasiado tiempo. [2] Idealmente, los biomarcadores del envejecimiento deberían analizar el proceso biológico del envejecimiento y no una predisposición a la enfermedad, deberían causar una cantidad mínima de trauma para analizar en el organismo y deberían poder medirse de forma reproducible durante un intervalo corto en comparación con la vida útil del organismo.[1] Un conjunto de datos de biomarcadores de un organismo podría denominarse "ageotipo". [3]
Aunque el encanecimiento del cabello aumenta con la edad, [4] el encanecimiento del cabello no puede considerarse un biomarcador del envejecimiento. De manera similar, las arrugas de la piel y otros cambios comunes que se observan con el envejecimiento no son mejores indicadores de la funcionalidad futura que la edad cronológica. Los biogerontólogos han continuado sus esfuerzos para encontrar y validar biomarcadores del envejecimiento, pero el éxito hasta ahora ha sido limitado. Los niveles de CD4 y CD8 células T de memoria y células T vírgenes se han utilizado para dar buenas predicciones de la vida útil esperada de los ratones de mediana edad. [5]
Los avances en el análisis de macrodatos permitieron desarrollar nuevos tipos de "relojes antiguos". El reloj epigenético es un biomarcador prometedor del envejecimiento y puede predecir con precisión la edad cronológica humana. [6] La bioquímica sanguínea básica y el recuento celular también se pueden utilizar para predecir con precisión la edad cronológica. [7] Otros estudios del reloj hematológico en los grandes conjuntos de datos de las poblaciones de Corea del Sur, Canadá y Europa del Este demostraron que los biomarcadores del envejecimiento pueden ser específicos de la población y predecir la mortalidad. [8] También es posible predecir la edad cronológica humana utilizando el reloj transcriptómico . [9]
La reciente introducción de sensores compactos y de bajo consumo, basados en sistemas microelectromecánicos ( MEMS ) ha dado lugar a una nueva generación de dispositivos portátiles y asequibles que brindan oportunidades incomparables para recopilar y almacenar registros de actividad digitalizados personales en la nube. En consecuencia, las técnicas modernas de aprendizaje automático profundo podrían usarse para producir un biomarcador digital de prueba de concepto de la edad en forma de predictor de mortalidad por todas las causas a partir de una colección suficientemente grande de flujos de actividad física humana de una semana de duración aumentada por la riqueza clínica. datos (incluido el registro de defunciones, proporcionado por, por ejemplo, el estudio NHANES ). [10]
Marcas epigenéticas
Pérdida de histonas
Una nueva marca epigenética encontrada en estudios de células envejecidas es la pérdida de histonas . La mayor parte de la evidencia muestra que la pérdida de histonas está relacionada con la división celular. En el envejecimiento y la división de la levadura, la MNasa-seq (secuenciación de nucleasas microcócicas) mostró una pérdida de nucleosomas de ~ 50%. La dosificación adecuada de histonas es importante en la levadura, como se muestra en la vida útil prolongada observada en cepas que sobreexpresan histonas. [11] Una consecuencia de la pérdida de histonas en la levadura es la amplificación de la transcripción . En las células más jóvenes, los genes que se inducen más con la edad tienen estructuras de cromatina específicas, como el posicionamiento nuclear difuso, la falta de una región empobrecida de nucleomas (NDR) en el promotor , la fase de cromatina débil, una mayor frecuencia de elementos TATA y una mayor ocupación de factores represivos de la cromatina. En células más viejas, sin embargo, la pérdida de nucleosomas de los mismos genes en el promotor es más frecuente, lo que conduce a una mayor transcripción de estos genes. [11]
Este fenómeno no solo se observa en la levadura, sino que también se ha observado en los gusanos que envejecen, durante el envejecimiento de los fibroblastos primarios diploides humanos y en las células humanas senescentes . En fibroblastos primarios humanos, se observó que la síntesis reducida de nuevas histonas era una consecuencia de la reducción de los telómeros que activan la respuesta al daño del ADN. La pérdida de histonas centrales puede ser una marca epigenética general del envejecimiento en muchos organismos. [12]
Variantes de histonas
Además de las histonas centrales, H2A, H2B, H3 y H4, existen otras versiones de las proteínas histonas que pueden ser significativamente diferentes en su secuencia y son importantes para regular la dinámica de la cromatina. La histona H3.3 es una variante de la histona H3 que se incorpora al genoma independientemente de la replicación. Es la forma principal de histona H3 que se observa en la cromatina de las células humanas senescentes, y parece que el exceso de H3.3 puede conducir a la senescencia . [12]
Existen múltiples variantes de la histona 2, la más notablemente implicada en el envejecimiento es la macroH2A. Se ha asumido generalmente que la función de macroH2A es el silenciamiento transcripcional; más recientemente, se ha sugerido que macroH2A es importante para reprimir la transcripción en los focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF). [12] La cromatina que contiene macroH2A es impermeable a las proteínas remodeladoras dependientes de ATP ya la unión de factores de transcripción . [13]
Modificaciones de histonas
El aumento de la acetilación de histonas contribuye a que la cromatina adopte un estado más eucromático a medida que el organismo envejece, similar al aumento de la transcripción que se observa debido a la pérdida de histonas. [14] También hay una reducción en los niveles de H3K56ac durante el envejecimiento y un aumento en los niveles de H4K16ac . [11] El aumento de H4K16ac en las células de levadura viejas se asocia con la disminución de los niveles de HDAC Sir2, que puede aumentar la esperanza de vida cuando se sobreexpresa. [11]
La metilación de histonas se ha relacionado con la regulación del período de vida en muchos organismos, específicamente H3K4me3, una marca de activación, y H4K27me3, una marca de represión. En C. elegans , la pérdida de cualquiera de las tres proteínas Trithorax que catalizan la trimetilación de H3K4, como WDR-5 y las metiltransferasas SET-2 y ASH-2, reduce los niveles de H3K4me3 y aumenta la vida útil. La pérdida de la enzima que desmetila H3K4me3, RB-2, aumenta los niveles de H3K4me3 en C. elegans y disminuye su esperanza de vida. [14] En la corteza prefrontal del cerebro del macaco rhesus , H3K4me2 aumenta en los promotores y potenciadores durante el desarrollo posnatal y el envejecimiento . [15] Estos aumentos reflejan estructuras de cromatina progresivamente más activas y transcripcionalmente accesibles (o abiertas) que a menudo se asocian con respuestas al estrés , como la respuesta al daño del ADN . Estos cambios pueden formar una memoria epigenética de tensiones y daños experimentados por el organismo a medida que se desarrolla y envejece. [15]
UTX-1, una desmetilasa H3K27me3 , juega un papel crítico en el envejecimiento de C.elegans : el aumento de la expresión de utx-1 se correlaciona con una disminución en H3K27me3 y una disminución en la vida útil. Las caídas de Utx-1 mostraron un aumento en la vida útil [14] Los cambios en los niveles de H3K27me3 también tienen efectos sobre el envejecimiento de las células de Drosophila y los seres humanos.
Metilación del ADN
La metilación del ADN es una modificación común en células de mamíferos . La base de citosina está metilada y se convierte en 5-metilcitosina , con mayor frecuencia en el contexto de CpG . La hipermetilación de las islas CpG se asocia con la represión transcripcional y la hipometilación de estos sitios se asocia con la activación transcripcional. Muchos estudios han demostrado que hay una pérdida de metilación del ADN durante el envejecimiento en muchas especies como ratas, ratones, vacas, hámsteres y humanos. También se ha demostrado que DNMT1 y DNMT3a disminuyen con el envejecimiento y que DNMT3b aumenta. [dieciséis]
La hipometilación del ADN puede reducir la estabilidad genómica, inducir la reactivación de elementos transponibles y causar la pérdida de impronta , todo lo cual puede contribuir a la progresión y patogénesis del cáncer . [dieciséis]
Biomarcadores inmunes
Los datos recientes sugieren que una mayor frecuencia de células T CD8 + senescentes en la sangre periférica está asociada con el desarrollo de hiperglucemia a partir de un estado prediabético que sugiere que la senescencia juega un papel en el envejecimiento metabólico. Las células T Cd8 + senescentes podrían utilizarse como biomarcador para señalar la transición de la prediabetes a la hiperglucemia manifiesta. [17]
Recientemente, Hashimoto y sus colaboradores perfilaron miles de células inmunes circulantes de supercentenarios con resolución unicelular. Identificaron un aumento muy singular de las células T CD4 citotóxicas en estos supercentenarios. Generalmente, las células T CD4 tienen funciones auxiliares, pero no citotóxicas, en condiciones fisiológicas; sin embargo, estas supercentenarias, sometidas al perfil de células individuales de sus receptores de células T, revelaron acumulaciones de células T CD4 citotóxicas a través de la expansión clonal. La conversión de células T auxiliares CD4 en una variedad citotóxica podría ser una adaptación a la etapa tardía del envejecimiento, ayudando en la lucha contra las infecciones y potencialmente mejorando la vigilancia de tumores. [18]
Aplicaciones de los biomarcadores del envejecimiento
Los principales mecanismos identificados como posibles biomarcadores del envejecimiento son la metilación del ADN, la pérdida de histonas y la modificación de histonas. Los usos de los biomarcadores del envejecimiento son omnipresentes e identificar un parámetro físico del envejecimiento biológico permitiría a los humanos determinar nuestra verdadera edad, mortalidad y morbilidad. [11] El cambio en el biomarcador físico debería ser proporcional al cambio en la edad de la especie. Por lo tanto, después de establecer un biomarcador del envejecimiento, los seres humanos podrían sumergirse en la investigación sobre cómo extender la vida útil y encontrar líneas de tiempo para el surgimiento de posibles enfermedades genéticas.
Una de las aplicaciones de este hallazgo permitiría identificar la edad biológica de una persona. La metilación del ADN utiliza la estructura del ADN en diferentes etapas de la vida para determinar una edad. La metilación del ADN es la metilación de la cisteína en la región CG o Cpg. La hipermetilación de esta región se asocia con una disminución de la actividad transcripcional y lo contrario para la hipometilación. En otras palabras, cuanto más "firmemente" sujeta la región del ADN, más estable y "más joven" es la especie. Al observar las propiedades de metilación del ADN en los tejidos, se encontró que era casi cero para los tejidos embrionarios, se puede usar para determinar la aceleración de la edad y los resultados se pueden reproducir en el tejido de los chimpancés. [19]
Ver también
- Reloj epigenético
- Biomarcador (medicamento)
- Senectud
Referencias
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enlaces externos
- Noticias sobre biomarcadores del envejecimiento Instituto Nacional sobre el Envejecimiento