Bivalirudina

Bivalirudina

Datos clinicos
Nombres comerciales	Angiomax
Otros nombres	d-fenilalanil-l-prolil-l-arginil- l-prolilglicilglicilglicilglicil-l-asparaginilglicil- 1-alfa-aspartil-l-fenilalanil -1-alfa-glutamil-l-alfa-glutamil-l-isoleucil -l-prolol l-alfa-glutamil-l-alfa-glutamil -l-tirosil-l-leucina
AHFS / Drugs.com	Monografía
Datos de licencia	EU  EMA :  por INN
Vías de administración	Intravenosa única inyección / infusión
Código ATC	B01AE06 ( OMS )
Estatus legal
Estatus legal	EE . UU . : solo ℞ En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	N / A (solo aplicación intravenosa)
Metabolismo	Angiomax se elimina del plasma mediante una combinación de mecanismos renales y escisión proteolítica.
Vida media de eliminación	~ 25 minutos en pacientes con función renal normal
Identificadores
Número CAS	128270-60-0 Y
PubChem CID	16129704
IUPHAR / BPS	6470
DrugBank	DB00006 Y
ChemSpider	10482069 Y
UNII	TN9BEX005G
CHEBI	CHEBI: 59173 Y
CHEMBL	ChEMBL1201455 norte
Tablero CompTox ( EPA )	DTXSID00155847
Datos químicos y físicos
Fórmula	C 98 H 138 N 24 O 33
Masa molar	2 180 0,317  g · mol -1
Modelo 3D ( JSmol )	Imagen interactiva
Sonrisas CC [C @ H] (C) [C @@ H] (C (= O) N1CCC [C @ H] 1C (= O) N [C @@ H] (CCC (= O) O) C (= O) N [C @@ H] (CCC (= O) O) C (= O) N [C @@ H] (CC2 = CC = C (C = C2) O) C (= O) N [C @@ H] (CC (C) C) C (= O) O) NC (= O) [C @ H] (CCC (= O) O) NC (= O) [C @ H] (CCC (= O) O) NC (= O) [C @ H] (CC3 = CC = CC = C3) NC (= O) [C @ H] (CC (= O) O) NC (= O) CNC (= O ) [C @ H] (CC (= O) N) NC (= O) CNC (= O) CNC (= O) CNC (= O) CNC (= O) [C @@ H] 4CCCN4C (= O) [C @ H] (CCCNC (= N) N) NC (= O) [C @@ H] 5CCCN5C (= O) [C @@ H] (CC6 = CC = CC = C6) N
InChI EnChI = 1S / C98H138N24O33 / c1-5-52 (4) 82 (96 [phone]-23-70 (122) 92 (149) 114-60 (30-34-79 (134) 135) 85 (142) 111-59 (29-33-78 (132) 133) 86 (143) 116-64 (43-55-24-26-56 [phone]) 89 (146) 118- 67 (97 (154) 155) 40-51 (2) 3) 119-87 (144) 61 (31-35-80 (136) 137) 112-84 (141) 58 (28-32-77 (130) 131) 113-88 (145) 63 (42-54-18-10-7-11-19-54) 117-90 (147) 66 (45-81 (138) 139) 110-76 (129) 50- 107-83 (140) 65 (44-71 (100) 124) 109-75 (128) 49-106-73 (126) 47-104-72 (125) 46-105-74 (127) 48-108- 91 [phone]-38-121 (68) 95 (152) 62 (20-12-36-103-98 (101) 102) 115-93 [phone]-37- 120 (69) 94 (151) 57 (99) 41-53-16-8-6-9-17-53 / h6-11,16-19,24-27,51-52,57-70,82,123H , 5,12-15,20-23,28-50,99H2,1-4H3, (H2,100,124) (H, 104,125) (H, 105,127) (H, 106,126) (H, 107,140) (H, 108,148 ) (H, 109,128) (H, 110,129) (H, 111,142) (H, 112,141) (H, 113,145) (H, 114,149) (H, 115,150) (H, 116,143) (H, 117,147) (H, 118,146 ) (H, 119,144) (H, 130,131) (H, 132,133) (H, 134,135) (H, 136,137) (H,138,139) (H, 154,155) (H4,101,102,103) / t52-, 57 +, 58-, 59-, 60-, 61-, 62-, 63-, 64-, 65-, 66-, 67-, 68 -, 69-, 70-, 82- / m0 / s1 Y Clave: OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N Y
norteY (¿qué es esto?) (verificar)

La bivalirudina (Bivalitroban ^[1] ), vendida bajo las marcas Angiomax y Angiox y fabricada por The Medicines Company, es un inhibidor directo de la trombina (DTI). ^[2]

Químicamente, es un congénere sintético de la droga de origen natural hirudina , que se encuentra en la saliva de la sanguijuela medicinal Hirudo medicinalis .

La bivalirudina carece de muchas de las limitaciones observadas con los inhibidores indirectos de la trombina, como la heparina . Un péptido sintético corto, es un inhibidor potente y altamente específico de la trombina ^{[2] [3] [4]} que inhibe tanto la trombina circulante como la unida al coágulo, ^[4] mientras que también inhibe la activación y agregación plaquetaria mediada por trombina. ^{[5] La} bivalirudina tiene un inicio de acción rápido y una vida media corta. ^[2] No se une a las proteínas plasmáticas (distintas de la trombina) ni a los glóbulos rojos. Por tanto, tiene una respuesta antitrombótica predecible. No hay riesgo de trombocitopenia inducida por heparina o síndrome de trombosis-trombocitopenia inducida por heparina.^[2] No requiere un cofactor de unión como la antitrombina y no activa las plaquetas. ^{[3] [6]} Estas características hacen de la bivalirudina una alternativa ideal a la heparina.

Los estudios clínicos con bivalirudina demostraron resultados positivos consistentes en pacientes con angina estable , angina inestable (UA), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) sometidos a PCI en siete ensayos aleatorizados importantes. ^{[2] [4] [5] [7] [8]} Los pacientes que recibieron bivalirudina tuvieron menos eventos adversos en comparación con los pacientes que recibieron heparina. ^{[9] [10]}

Indicaciones

Estados Unidos (Estados Unidos)

• La bivalirudina está indicada para su uso como anticoagulante en pacientes con angina inestable sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). ^[2]
• La bivalirudina con uso provisional de inhibidor de la glucoproteína IIb / IIIa (GPI) está indicada para su uso como anticoagulante en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP).
• La bivalirudina está indicada para pacientes con o con riesgo de HIT / HITTS sometidos a PCI.
• La bivalirudina está indicada para su uso con aspirina y se ha estudiado solo en pacientes que reciben aspirina concomitante.

UE (europeo)

• Intervención coronaria percutánea (ICP), incluidos los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) sometidos a ICP primaria. ^[11]
• La bivalirudina también está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con angina inestable / infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (UA / NSTEMI) planificados para una intervención urgente o temprana.
• La bivalirudina debe administrarse con aspirina y clopidogrel.

Propiedades químicas y farmacológicas básicas

Química

La bivalirudina es un péptido de 20 aminoácidos de longitud con la secuencia D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr -Leu (FPRPGGGGNGDFEEIPEEYL), donde el primer residuo es D-fenilalanina en lugar de la L-fenilalanina natural.

Mecanismo de acción

La bivalirudina inhibe directamente la trombina al unirse específicamente tanto al sitio catalítico como al exosito de unión a aniones de la trombina circulante y unida al coágulo. ^{[2] La} trombina es una serina proteinasa que juega un papel central en el proceso trombótico. Escinde el fibrinógeno en monómeros de fibrina, activa los factores V, VIII y XIII, lo que permite que la fibrina desarrolle una estructura reticulada covalentemente que estabiliza el trombo. La trombina también promueve una mayor generación de trombina y activa las plaquetas, estimulando la agregación y la liberación de gránulos. La unión de bivalirudina a trombina es reversible ya que la trombina escinde lentamente el enlace bivalirudina-Arg ₃ -Pro ₄ , lo que da como resultado la recuperación de las funciones del sitio activo de la trombina. ^[12]

Farmacocinética

• Después de un bolo intravenoso de bivalirudina de 1 mg / kg y una infusión intravenosa de 2,5 mg / kg / h durante 4 horas, se alcanza una concentración media en estado estacionario de 12,3 ± 1,7 µg / ml ^[2]
• La bivalirudina se elimina del plasma mediante una combinación de mecanismos renales y escisión proteolítica.
• Media vida:

-Función renal normal (≥ 90 ml / min) = 25 minutos

-Disfunción renal leve (60-89 ml / min) = 22 minutos

-Disfunción renal moderada (30-59 mL / min) = 34 minutos

-Disfunción renal severa (≤ 29 mL / min) = 57 minutos

-Dependiente de diálisis = 3,5 horas

• El aclaramiento se reduce aproximadamente en un 20% en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave y en un 80% en pacientes dependientes de diálisis.
• La bivalirudina es hemodializable y aproximadamente el 25% se elimina mediante hemodiálisis.

Farmacodinámica ^[2]

Los tiempos de coagulación vuelven a los valores iniciales aproximadamente 1 hora después de suspender la administración de bivalirudina.

Dosificación y administración

La bivalirudina está diseñada para uso intravenoso únicamente y se suministra como un producto liofilizado estéril en viales de vidrio de un solo uso. Después de la reconstitución, cada vial libera 250 mg de bivalirudina.

Dosificación en EE. UU .: ^[2]

• Bolo PCI: 0,75 mg / kg
• Infusión PCI: 1,75 mg / kg / h

Dosificación de la UE : ^[11]

• UA / NSTEMI

-Bolo: 0,1 mg / kg

-Infusión: 0,25 mg / kg / h hasta 72 horas para manejo médico

-Si el paciente procede a la ICP, se debe administrar un bolo adicional de 0,5 mg / kg de bivalirudina antes del procedimiento y la perfusión aumentada a 1,75 mg / kg / h durante la duración del procedimiento.

• PCI

-Bolo: 0,75 mg / kg

-Infusión: 1,75 mg / kg / h

• Injerto de derivación de arteria coronaria (CABG)

-Pacientes que se someten a cirugía de CABG sin bomba:

La infusión intravenosa de bivalirudina debe continuarse hasta el momento de la cirugía. Justo antes de la cirugía, se debe administrar una dosis en bolo de 0,5 mg / kg seguida de una infusión de 1,75 mg / kg / h durante la cirugía.

-Pacientes que se someten a cirugía de CABG con bomba:

La infusión intravenosa de bivalirudina debe continuarse hasta 1 hora antes de la cirugía, después de lo cual debe interrumpirse la infusión.

Cinco minutos después de la administración de la dosis en bolo, se debe realizar un tiempo de activación de la coagulación (ACT) y se debe administrar un bolo adicional de 0,3 mg / kg si es necesario. ^[2]

La continuación de la infusión de bivalirudina después de la ICP hasta 4 horas después del procedimiento es opcional, a criterio del médico tratante. Después de 4 horas, se puede iniciar una infusión intravenosa adicional de bivalirudina a una velocidad de 0.2 o 0.25 mg / kg / h hasta por 20 horas, si es necesario. ^{[2] [11]}

La bivalirudina debe administrarse con un tratamiento antiplaquetario óptimo (aspirina más clopidogrel). ^{[2] [11]}

Insuficiencia renal

Se debe considerar una reducción de la dosis de perfusión de bivalirudina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Si un paciente está en hemodiálisis, la perfusión debe reducirse a 0,25 mg / kg / h. No es necesario reducir la dosis en bolo. ^{[2] [11]}

Información de seguridad

La bivalirudina está contraindicada en pacientes con hemorragia mayor activa e hipersensibilidad a la bivalirudina o sus componentes. (En la UE, la bivalirudina también está contraindicada en pacientes con un mayor riesgo de hemorragia debido a trastornos de la hemostasia y / o trastornos de la coagulación irreversibles, hipertensión grave no controlada, endocarditis bacteriana subaguda e insuficiencia renal grave [TFG <30 ml / min] y en diálisis -pacientes dependientes). ^{[2] [11]}

La bivalirudina es un anticoagulante. Por lo tanto, el sangrado es un evento adverso esperado. En los ensayos clínicos, los pacientes tratados con bivalirudina mostraron tasas de hemorragia estadísticamente significativamente más bajas que los pacientes tratados con heparina más un inhibidor de GP IIb / IIIa. Los eventos adversos más comunes (≥10%) de la bivalirudina son dolor de espalda, dolor, náuseas, dolor de cabeza e hipotensión. ^{[2] [11]}

La bivalirudina se clasifica en la categoría B de embarazo. ^{[2] [11]}

Experiencia pediátrica

La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la exclusividad pediátrica a la bivalirudina, basándose en estudios presentados en respuesta a una solicitud por escrito de la FDA para investigar el uso de bivalirudina en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 16 años de edad.

La presentación se basó en un estudio prospectivo, abierto, multicéntrico y de un solo brazo que evaluó la bivalirudina como un anticoagulante de procedimiento en la población pediátrica sometida a procedimientos intravasculares por cardiopatía congénita.

Los resultados del estudio sugieren que la respuesta farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de la bivalirudina en la población pediátrica es predecible y se comporta de manera similar a la de los adultos. ^[13]

Resultados comparativos

La bivalirudina está respaldada por siete ensayos aleatorizados importantes. Estos ensayos incluyen REPLACE-2 (Evaluación aleatoria de PCI que vincula a Angiomax con eventos clínicos reducidos-2), BAT (Ensayo de angioplastia con bivalirudina), ACUITY (Ensayo de estrategia de triaje de intervención urgente y cateterismo agudo) y HORIZONS AMI (Armonización de resultados con revascularización y stents) en AMI). Se evaluó a un total de 25.000 pacientes con un riesgo bajo a alto de complicaciones isquémicas sometidos a ICP. La bivalirudina con o sin GPIIb / IIIa provisional demostró resultados angiográficos y de procedimiento similares y mejores resultados clínicos en comparación con heparina más GPIIb / IIIa. ^{[2] [5] [7] [8] [14]}

HORIZONTES-AMI ^{[14] [15] [16]}

HORIZONS AMI fue un ensayo multicéntrico prospectivo, aleatorizado, abierto y de doble brazo en pacientes con STEMI sometidos a PCI primaria.

Resultados a 30 días

• La incidencia de eventos clínicos adversos netos (9,2% frente a 12,1%) y hemorragia mayor (4,9% frente a 8,3%) se redujo significativamente con la monoterapia con bivalirudina frente a la heparina no fraccionada (HNF) más un inhibidor de GP IIb / IIIa con tasas similares de eventos adversos cardiovasculares (5,4 frente a 5,5%) a los 30 días.
• Se observó una reducción significativa en la tasa de mortalidad cardíaca en pacientes tratados con bivalirudina en monoterapia frente a HNF más un inhibidor de GP IIb / IIIa (1,8% frente a 2,9%) a los 30 días.
• Los pacientes que recibieron Angiomax en monoterapia tuvieron tasas similares de trombosis global del stent (definición del Academic Research Consortium (ARC)) a los 30 días versus UFH más un inhibidor de GP IIb / IIIa (2,5% frente a 1,9%), con la excepción de la trombosis aguda del stent (< 24 horas), que fue mayor para los pacientes tratados con bivalirudina en un 1,3% frente a un 0,3% para los pacientes tratados con inhibidor de UFH-GP IIb / IIIa.

Resultados de 1 año

• Al año de seguimiento, se mantuvo una reducción en la incidencia de eventos clínicos adversos netos (15,7% frente a 18,3%) y hemorragia mayor (5,8% frente a 4,9%) en el grupo de monoterapia con bivalirudina frente a HNF más un GP IIb / Grupo de inhibidor de IIIa, sin diferencias en la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores (11,9% frente a 11,9%)
• Se mantuvo una reducción significativa en la tasa de mortalidad cardíaca en pacientes tratados con bivalirudina en monoterapia frente a HNF más un inhibidor de GP IIb / IIIa al año en el ensayo HORIZONS AMI (2,1% frente a 3,8%) La incidencia de trombosis del stent al año también fue similar entre los 2 grupos de tratamiento (3,5% en el grupo de Angiomax frente a 3,2% en el grupo de UFH más inhibidor de GP IIb / IIIa).

Resultados a 2 años

• A los 2 años de seguimiento, se mantuvo una reducción en la incidencia de eventos clínicos adversos netos (22,3% frente a 24,8%) y hemorragia mayor (6,4% frente a 9,6%) en el grupo de monoterapia con bivalirudina frente a HNF más un GP IIb / Grupo de inhibidor de IIIa, sin diferencias en la tasa de eventos cardiovasculares adversos mayores (18,7% frente a 18,8%)
• Una reducción significativa en la tasa de mortalidad cardíaca en pacientes tratados con bivalirudina en monoterapia versus HNF más un inhibidor de GP IIb / IIIa se mantuvo a los 2 años en el ensayo HORIZONS AMI (2,5% frente a 4,2%).
• A los 2 años de seguimiento, el tratamiento con bivalirudina en monoterapia resultó en una reducción del 25% en la mortalidad por todas las causas, lo que representa 15 vidas salvadas por cada 1000 pacientes tratados (número necesario a tratar [NNT] = 67 para salvar 1 vida).
• La incidencia de trombosis del stent (ARC definitiva / probable) a los 2 años también fue similar entre los 2 grupos de tratamiento (4,6% en el grupo de Angiomax frente a 4,3% en el grupo de UFH más inhibidor de GP IIb / IIIa).

ACUITY ^[5]

ACUITY fue un gran ensayo multicéntrico, prospectivo, abierto, de 3 brazos diseñado para establecer los regímenes óptimos de tratamiento antitrombótico en pacientes con AI / IAMSEST que se someten a un tratamiento invasivo temprano.

Resultados de 30 días

• La monoterapia con bivalirudina proporcionó resultados clínicos netos superiores en comparación con cualquier régimen de heparina con inhibidor de GP IIb / IIIa (10,1% frente a 11,7%) a los 30 días.
• La incidencia de hemorragia mayor según la escala ACUITY (no CABG) se redujo significativamente en un 47% en el grupo de monoterapia con bivalirudina frente al grupo de heparina con inhibidor de GP IIb / IIIa (3,0% frente a 5,7%) a los 30 días.

Resultados de 1 año

• La bivalirudina sola no demostró diferencias en las tasas de complicaciones isquémicas compuestas (muerte, infarto de miocardio, revascularización no planificada por isquemia) frente a la heparina con inhibición de GP IIb / IIIa (16,4% frente a 16,3%) a los 12 meses.

REEMPLAZAR-2 ^[8]

REPLACE-2 fue un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, con triple simulación, aleatorizado en pacientes con riesgo bajo a moderado de complicaciones isquémicas sometidos a ICP.

30 dias

• La incidencia de eventos clínicos adversos netos (9,2% frente a 10,0%) y eventos cardiovasculares adversos mayores (7,6% frente a 7,1%) se redujo con bivalirudina en monoterapia frente a heparina no fraccionada (HNF) más un inhibidor de GP IIb / IIIa con una reducción significativa en tasas de hemorragia mayor (2,4 frente a 4,1%) a los 30 días.

Resultados de 1 año

• Las diferencias en la mortalidad a favor de la bivalirudina a los 30 días y 6 meses se mantuvieron a los 12 meses y demostraron una reducción del riesgo de muerte del 24% en comparación con la heparina más la inhibición de GP IIb / IIIa.

MTD ^[7]

El ensayo de angioplastia con bivalirudina de fase III (BAT) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, prospectivo, doble ciego en pacientes con angina inestable sometidos a ACTP.

• El criterio de valoración combinado de muerte, infarto de miocardio o revascularización se produjo en el 6,2% de los pacientes tratados con bivalirudina y en el 7,9% de los pacientes tratados con heparina.
• Se mantuvieron reducciones significativas en los eventos clínicos a los 90 días y los beneficios absolutos se mantuvieron durante 180 días.
• La incidencia de hemorragia mayor durante todo el período de hospitalización en los pacientes asignados a bivalirudina fue del 3,7% en comparación con el 9,3% en los pacientes asignados al azar a la heparina.

Pautas

La bivalirudina tiene recomendaciones de Clase I en múltiples guías nacionales.

Directrices de EE. UU. ^{[17] [18] [19]}

Tipo de paciente	Pautas	Recomendaciones
STEMI y PCI primaria	ACC / AHA / SCAI 2009 Actualización conjunta centrada en STEMI / PCI	Clase IB, IIa-B
UA / NSTEMI	Directrices ACC / AHA 2007 para pacientes con AI / IAMSEST	Clase IB, IIa-B
Pacientes con SCASEST	Guías de práctica clínica de la ACCP 2008 para pacientes con SCASEST	Grado 1A, 2B
PCI	Guías de práctica clínica de la ACCP 2008 para pacientes con SCASEST	Grado 1B

Directrices de la UE ^{[20] [21] [22]}

Tipo de paciente	Pautas	Recomendaciones
STEMI	Sociedad Europea de Cardiología 2008	Clase IIa - B
SCASEST	Sociedad Europea de Cardiología 2007	Clase IIa-B, IB
PCI	Sociedad Europea de Cardiología 2005	Clase IIa C, IC

Ver también

• Descubrimiento y desarrollo de inhibidores directos de la trombina.

Referencias

1. https://www.yumpu.com/en/document/read/62078916/toronto-notes-34th-ed-2018-pdf-wwwmedicalbrcom
2. "Información de prescripción de angiomax (bivalirudina)" (PDF) . The Medicines Company. Archivado desde el original (PDF) el 26 de abril de 2012 . Consultado el 2 de diciembre de 2011 .
3. Anand SX, Kim MC, Kamran M, Sharma SK, Kini AS, Fareed J, et al. (Agosto de 2007). "Comparación de la función plaquetaria y la morfología en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea que reciben bivalirudina versus heparina no fraccionada versus pretratamiento con clopidogrel y bivalirudina". La Revista Estadounidense de Cardiología . 100 (3): 417–24. doi : 10.1016 / j.amjcard.2007.02.106 . PMID 17659921 . 
4. Weitz JI, Hudoba M, Massel D, Maraganore J, Hirsh J (agosto de 1990). "La trombina unida al coágulo está protegida de la inhibición por heparina-antitrombina III pero es susceptible de inactivación por inhibidores independientes de antitrombina III" . La Revista de Investigación Clínica . 86 (2): 385–91. doi : 10.1172 / JCI114723 . PMC 296739 . PMID 2384594 .  
5. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses JW, et al. (Noviembre de 2006). "Bivalirudina para pacientes con síndromes coronarios agudos" (PDF) . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 355 (21): 2203–16. doi : 10.1056 / NEJMoa062437 . hdl : 2445/49765 . PMID 17124018 .  
6. Weitz JI, Bates SM (abril de 2002). "Síndromes coronarios agudos: un enfoque en la trombina". La Revista de Cardiología Invasiva . 14 Suppl B: 2B – 7B. PMID 11967385 . 
7. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ (diciembre de 2001). "Bivalirudina versus heparina durante la angioplastia coronaria para la angina inestable o postinfarto: reanálisis del informe final del estudio de angioplastia con bivalirudina". American Heart Journal . 142 (6): 952–9. doi : 10.1067 / mhj.2001.119374 . PMID 11717596 . 
8. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD, et al. (Febrero de 2003). "Bloqueo de bivalirudina y glucoproteína IIb / IIIa provisional en comparación con heparina y bloqueo planificado de glucoproteína IIb / IIIa durante la intervención coronaria percutánea: ensayo aleatorizado REPLACE-2" . JAMA . 289 (7): 853–63. doi : 10.1001 / jama.289.7.853 . PMID 12588269 . 
9. Brauser D (13 de abril de 2015). "BRILLANTE en la impresión: la bivalirudina supera a la heparina para menos episodios hemorrágicos durante la ICP, pero la dosis es importante" . Medscape . Consultado el 14 de abril de 2015 .
10. Número de ensayo clínico NCT01696110 para "BivaliRudin en infarto agudo de miocardio frente a glicoproteína IIb / IIIa y heparina: ensayo controlado aleatorio (BRIGHT)" en ClinicalTrials.gov
11. "Anexo 1 - Resumen de las características del producto" (PDF) . www.themedicinescompany.com . The Medicines Company UK Ltd. Marzo de 2010. Archivado desde el original (PDF) el 26 de abril de 2012 . Consultado el 2 de diciembre de 2011 .
12. "Angiomax US PI junio de 2013" (PDF) . Angiomax.com . Archivado desde el original (PDF) el 3 de febrero de 2015.
13. Zamora R, Forbes T, Hijazi Z, Qureshi A, Ringewald J, Rome J, Vincent R (2009). "Bivalirudina (Angiomax®) como anticoagulante de procedimiento en la población pediátrica sometida a procedimientos intravasculares por cardiopatía congénita". Cateterismo e intervenciones cardiovasculares . 73 (S1): S8.
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enlaces externos

• La heparina es más eficaz que la bivalirudina en el tratamiento de pacientes durante la ICP - Revista de cardiología diagnóstica e intervencionista