La trombocitopenia inducida por heparina ( TIH ) es el desarrollo de trombocitopenia (un recuento plaquetario bajo ), debido a la administración de varias formas de heparina , un anticoagulante . La HIT predispone a la trombosis (la formación anormal de coágulos de sangre dentro de un vaso sanguíneo ) porque las plaquetas liberan micropartículas que activan la trombina , lo que conduce a la trombosis. Cuando se identifica la trombosis, la afección se denomina trombocitopenia y trombosis inducida por heparina ( HITT ). La TIH es causada por la formación de anticuerpos anormales.que activan las plaquetas. Si alguien que recibe heparina desarrolla una trombosis nueva o que empeora, o si el recuento de plaquetas disminuye, la HIT se puede confirmar con análisis de sangre específicos . [1]
Trombocitopenia inducida por heparina | |
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Un dibujo esquemático del factor plaquetario 4, que cuando se une a la heparina conduce a una respuesta inmune en la HIT | |
Especialidad | Hematología |
El tratamiento de la HIT requiere suspender el tratamiento con heparina y tanto protección contra la trombosis como la elección de un agente que no reduzca más el recuento de plaquetas. Hay varias alternativas disponibles para este propósito; se utilizan principalmente danaparoid , fondaparinux , argatroban y bivalirudin . [2] [3]
Si bien la heparina se descubrió en la década de 1930, la HIT no se informó hasta la década de 1960. [4]
Signos y síntomas
La heparina se puede utilizar tanto para la prevención como para el tratamiento de la trombosis. Existe en dos formas principales: una forma "no fraccionada" que se puede inyectar debajo de la piel (por vía subcutánea) o mediante una infusión intravenosa , y una forma de "bajo peso molecular" que generalmente se administra por vía subcutánea. Las heparinas de bajo peso molecular comúnmente utilizadas son enoxaparina , dalteparina , nadroparina y tinzaparina . [5] [6]
En la HIT, el recuento de plaquetas en la sangre cae por debajo del rango normal, una condición llamada trombocitopenia . Sin embargo, generalmente no es lo suficientemente bajo como para aumentar el riesgo de hemorragia. La mayoría de las personas con HIT, por lo tanto, no experimentan ningún síntoma. Por lo general, el recuento de plaquetas desciende cinco a 14 días después de la primera administración de heparina; si alguien ha recibido heparina en los tres meses anteriores, la caída en el recuento de plaquetas puede ocurrir antes, a veces en un día. [1]
El síntoma más común de HIT es el agrandamiento o extensión de un coágulo de sangre diagnosticado previamente, o el desarrollo de un nuevo coágulo de sangre en otra parte del cuerpo. Esto puede tomar la forma de coágulos en arterias o venas , causando trombosis arterial o venosa, respectivamente. Ejemplos de trombosis arterial son apoplejía , infarto de miocardio ("ataque cardíaco") e isquemia aguda de la pierna . La trombosis venosa puede ocurrir en la pierna o el brazo en forma de trombosis venosa profunda (TVP) y en el pulmón en forma de embolia pulmonar (EP); este último suele originarse en la pierna, pero migra al pulmón. [1] [7]
En aquellos que reciben heparina a través de una infusión intravenosa, puede ocurrir un complejo de síntomas ("reacción sistémica") cuando se inicia la infusión. Estos incluyen fiebre , escalofríos , presión arterial alta , frecuencia cardíaca rápida , dificultad para respirar y dolor en el pecho . Esto sucede en aproximadamente una cuarta parte de las personas con HIT. Otros pueden desarrollar una erupción cutánea que consiste en manchas rojas . [1] [7]
Mecanismo
La administración de heparina puede provocar el desarrollo de anticuerpos HIT, lo que sugiere que la heparina puede actuar como un hapteno , por lo que puede ser el objetivo del sistema inmunológico . En la HIT, el sistema inmunológico forma anticuerpos contra la heparina cuando se une a una proteína llamada factor plaquetario 4 (PF4). Estos anticuerpos suelen ser de la clase IgG y su desarrollo suele tardar unos 5 días. Sin embargo, es posible que quienes hayan estado expuestos a la heparina en los últimos meses todavía tengan IgG circulante, ya que los anticuerpos de tipo IgG generalmente continúan produciéndose incluso cuando se ha eliminado su precipitante. Esto es similar a la inmunidad contra ciertos microorganismos, con la diferencia de que el anticuerpo HIT no persiste más de tres meses. [1] [7] Se han encontrado anticuerpos HIT en personas con trombocitopenia y trombosis que no habían tenido exposición previa a la heparina, pero la mayoría se encuentra en personas que están recibiendo heparina. [8]
Los anticuerpos IgG forman un complejo con heparina y PF4 en el torrente sanguíneo. La cola del anticuerpo luego se une al receptor FcγIIa , una proteína en la superficie de las plaquetas. Esto da como resultado la activación plaquetaria y la formación de micropartículas plaquetarias, que inician la formación de coágulos sanguíneos; el recuento de plaquetas cae como resultado, lo que lleva a trombocitopenia. [1] [7] Además, el sistema reticuloendotelial (principalmente el bazo) elimina las plaquetas recubiertas de anticuerpos, lo que contribuye aún más a la trombocitopenia.
La formación de anticuerpos PF4-heparina es común en personas que reciben heparina, pero solo una proporción de estos desarrollan trombocitopenia o trombosis. [1] Esto se ha denominado un "fenómeno de iceberg". [4]
Diagnóstico
Se puede sospechar HIT si los análisis de sangre muestran una disminución del recuento de plaquetas en alguien que recibe heparina, incluso si la heparina ya se ha descontinuado. Las pautas profesionales recomiendan que las personas que reciben heparina se realicen un hemograma completo (que incluye un recuento de plaquetas) de forma regular mientras reciben heparina . [5] [9]
Sin embargo, no todas las personas con un recuento de plaquetas decreciente mientras reciben heparina resultan tener HIT. El momento, la gravedad de la trombocitopenia, la aparición de una nueva trombosis y la presencia de explicaciones alternativas determinan la probabilidad de que exista TIH. Una puntuación comúnmente utilizada para predecir la probabilidad de HIT es la puntuación "4 Ts" introducida en 2003. [10] Se genera una puntuación de 0 a 8 puntos; si la puntuación es 0-3, es poco probable que HIT. Una puntuación de 4 a 5 indica una probabilidad intermedia, mientras que una puntuación de 6 a 8 la hace muy probable. Aquellos con un puntaje alto pueden necesitar ser tratados con un medicamento alternativo, mientras que se realizan pruebas más sensibles y específicas para HIT, mientras que aquellos con un puntaje bajo pueden continuar recibiendo heparina de manera segura, ya que la probabilidad de que tengan HIT es extremadamente baja. [1] [7] [11] En un análisis de la confiabilidad de la puntuación 4T, una puntuación baja tenía un valor predictivo negativo de 0,998, mientras que una puntuación intermedia tenía un valor predictivo positivo de 0,14 y una puntuación alta un valor predictivo positivo de 0,64; los puntajes intermedios y altos, por lo tanto, justifican una mayor investigación. [12]
Elemento | La puntuación 4T para la trombocitopenia inducida por heparina [9] [10] |
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Trombocitopenia | 2 puntos si la caída en el recuento de plaquetas es> 50% del valor anterior, Y el recuento más bajo (nadir) es 20-100 × 10 9 / litro 1 punto si la caída es 30-50% o el nadir es 10-19 × 10 9 / litro Sin puntos si la caída es inferior al 30% o el nadir es <10 × 10 9 / litro. |
Momento | 2 puntos si la caída es entre los días 5 y 10 después del comienzo del tratamiento 1 punto si la caída es después del día 10. Si alguien ha estado expuesto a la heparina en los últimos 30 días y luego tiene una caída en el recuento de plaquetas dentro de un día de la reexposición , Se dan 2 puntos. Si la exposición anterior fue hace 30 a 100 días, 1 punto Si la caída es temprana pero no ha habido exposición previa a la heparina, no hay puntos. |
Trombosis | 2 puntos en trombosis nueva probada, necrosis cutánea (ver más abajo) o reacción sistémica 1 punto si trombosis progresiva o recurrente, trombosis silenciosa o lesiones cutáneas rojas Sin puntos si no hay síntomas. |
Causa alternativa posible | 2 puntos si no hay otra causa 1 punto si hay una posible causa alternativa No hay puntos si hay una causa alternativa definida. |
La primera prueba de detección en una persona sospechosa de tener HIT tiene como objetivo detectar anticuerpos contra los complejos heparina-PF4. Esto puede ser con una prueba de laboratorio del tipo de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas . Sin embargo, esta prueba ELISA detecta todos los anticuerpos circulantes que se unen a los complejos heparina-PF4 y también puede identificar falsamente los anticuerpos que no causan HIT. Por lo tanto, aquellos con un ELISA positivo se someten a pruebas adicionales con un ensayo funcional. Esta prueba utiliza plaquetas y suero del paciente; las plaquetas se lavan y se mezclan con suero y heparina. Luego, la muestra se analiza para determinar la liberación de serotonina , un marcador de activación plaquetaria. Si este ensayo de liberación de serotonina (SRA) muestra una alta liberación de serotonina, se confirma el diagnóstico de HIT. La prueba SRA es difícil de realizar y, por lo general, solo se realiza en laboratorios regionales. [1] [7]
Si alguien ha sido diagnosticado con HIT, algunos recomiendan una ecografía Doppler de rutina de las venas de las piernas para identificar trombosis venosas profundas, ya que esto es muy común en HIT. [7] [11]
Tratamiento
Dado que la HIT predispone fuertemente a nuevos episodios de trombosis, simplemente suspender la administración de heparina es insuficiente. Generalmente, se necesita un anticoagulante alternativo para suprimir la tendencia trombótica mientras se detiene la generación de anticuerpos y se recupera el recuento de plaquetas. Para complicar aún más las cosas, el otro anticoagulante más utilizado, la warfarina , no debe utilizarse en la TIH hasta que el recuento de plaquetas sea de al menos 150 x 10 9 / L porque existe un riesgo muy alto de necrosis por warfarina en las personas con TIH que tienen baja recuentos de plaquetas. Warfarin necrosis es el desarrollo de la gangrena de la piel en los que la warfarina de recepción o un similares inhibidor de la vitamina K . Si el paciente estaba recibiendo warfarina en el momento cuando se diagnostica HIT, la actividad de la warfarina se invierte con la vitamina K . [1] [9] Se desaconseja la transfusión de plaquetas, ya que un riesgo teórico indica que esto puede empeorar el riesgo de trombosis; el recuento de plaquetas rara vez es lo suficientemente bajo como para ser la principal causa de hemorragia significativa. [9]
Se utilizan varios agentes distintos de la heparina como alternativas al tratamiento con heparina para proporcionar anticoagulación en personas con TIH muy sospechada o probada: danaparoide , fondaparinux , bivalirudina y argatrobán . [2] [3] No todos los agentes están disponibles en todos los países y no todos están aprobados para este uso específico. Por ejemplo, el argatroban tiene una licencia reciente en el Reino Unido y el danaparoid no está disponible en los Estados Unidos. [8] El fondaparinux, un inhibidor del factor Xa, se usa comúnmente fuera de la etiqueta para el tratamiento de HIT en los Estados Unidos. [ cita requerida ]
Según una revisión sistemática , las personas con TIH tratadas con lepirudina mostraron una reducción del riesgo relativo del resultado clínico (muerte, amputación, etc.) de 0,52 y 0,42 en comparación con los controles de pacientes. Además, las personas tratadas con argatroban para HIT mostraron una reducción del riesgo relativo de los resultados clínicos anteriores de 0,20 y 0,18. [13] La producción de lepirudina se detuvo el 31 de mayo de 2012. [14]
Epidemiología
Hasta 8% de los pacientes que reciben heparina tienen riesgo de desarrollar anticuerpos contra HIT, pero solo 1 a 5% con heparina progresará para desarrollar HIT con trombocitopenia y, posteriormente, un tercio de ellos puede sufrir trombosis arterial y / o venosa. [1] Después de la cirugía vascular, el 34% de los pacientes que recibieron heparina desarrollaron anticuerpos HIT sin síntomas clínicos. [15] Se desconoce el número exacto de casos de TIH en la población general. Lo que se sabe es que las mujeres que reciben heparina después de un procedimiento quirúrgico reciente, en particular una cirugía cardiotorácica , tienen un riesgo más alto, mientras que el riesgo es muy bajo en las mujeres justo antes y después del parto. Algunos estudios han demostrado que la HIT es menos común en quienes reciben heparina de bajo peso molecular. [7]
Historia
Si bien la heparina se introdujo para uso clínico a fines de la década de 1930, no se describió una nueva trombosis en personas tratadas con heparina hasta 1957, cuando los cirujanos vasculares informaron de la asociación. [4] [16] El hecho de que este fenómeno se produjo junto con la trombocitopenia se informó en 1969; [17] antes de este tiempo, los recuentos de plaquetas no se realizaban de forma rutinaria. [4] Un informe de 1973 estableció la HIT como diagnóstico, además de sugerir que sus características eran el resultado de un proceso inmunológico. [4] [18]
Inicialmente, existían varias teorías sobre la causa exacta de las plaquetas bajas en HIT. Gradualmente, la evidencia se acumuló sobre el mecanismo subyacente exacto. [4] En 1984-1986, John G. Kelton y sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad McMaster desarrollaron las pruebas de laboratorio que podrían usarse para confirmar o excluir la trombocitopenia inducida por heparina. [4] [19]
El tratamiento se limitó inicialmente a aspirina y warfarina, pero en la década de 1990 se introdujeron varios agentes que podían proporcionar anticoagulación sin riesgo de TIH recurrente. [4] La terminología más antigua distingue entre dos formas de trombocitopenia inducida por heparina: tipo 1 (disminución leve, no mediada por inmunidad y autolimitante del recuento de plaquetas) y tipo 2, la forma descrita anteriormente. Actualmente, el término HIT se usa sin un modificador para describir la forma severa inmunomediada. [4]
En 2021, se describió una afección similar a la HIT pero sin exposición a la heparina para explicar los eventos embólicos y trombóticos inusuales posteriores a la vacunación después de la vacuna COVID-19 de Oxford-AstraZeneca . [20] [21] [22] Es un evento adverso poco común (1: 1 millón a 1: 100,000) que resulta de las vacunas COVID-19 (particularmente las vacunas de vectores adenovirales). Esto también se conoce como trombosis con síndrome de trombocitopenia o TTS. [23]
Referencias
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