Brodifacoum es un veneno anticoagulante antagonista de la vitamina K 4-hidroxicumarina altamente letal . En los últimos años, se ha convertido en uno de los plaguicidas más utilizados en el mundo . Por lo general, se usa como rodenticida , pero también se usa para controlar plagas más grandes como la zarigüeya . [2]
Nombres | |
---|---|
Nombre IUPAC 3- [3- [4- (4-bromofenil) fenil] -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] -2-hidroxicromen-4-ona | |
Otros nombres Bromfenacoum | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.054.509 |
PubChem CID | |
Número RTECS |
|
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Propiedades | |
C 31 H 23 Br O 3 | |
Masa molar | 523,426 g · mol −1 |
Punto de fusion | 228 a 230 ° C (442 a 446 ° F; 501 a 503 K) |
Insoluble | |
Farmacología | |
Oral; dérmico; inhalación (polvos) (por envenenamiento) | |
Farmacocinética : | |
100% | |
lento, incompleto, hepático | |
Lento; 20-130 días | |
excrementos; muy lento | |
Peligros | |
Dosis o concentración letal (LD, LC): | |
LD 50 ( dosis media ) | 270 μg / kg (rata, oral) [ inconsistente ] |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Brodifacoum tiene una vida media especialmente larga en el cuerpo, que varía hasta nueve meses, lo que requiere un tratamiento prolongado con vitamina K antídoto para las intoxicaciones tanto de humanos como de mascotas. Tiene uno de los mayores riesgos de intoxicación secundaria tanto para mamíferos como para aves. [3] Se ha obtenido una experiencia significativa en envenenamientos con brodifacoum en muchos casos humanos en los que se ha utilizado en intentos de suicidio, lo que requiere largos períodos de tratamiento con vitamina K. En marzo de 2018, se informaron casos de coagulopatía grave y hemorragia asociados con el uso de cannabinoides sintéticos contaminados con brodifacoum en cinco estados de los EE. UU.
Síntesis química
Brodifacoum es un derivado del grupo 4-hidroxi-cumarina. El compuesto 1 es el éster de partida necesario para sintetizar brodifacoum. Para obtener este compuesto de partida, se realiza una simple condensación Wittig de cloroacetato de etilo con 4'-bromobifenilcarboxaldehído. El compuesto 1 se transforma en 2 por hidrólisis consecutiva , halogenación para formar un cloruro de ácido y luego reacciona con el anión de litio requerido . Esto se hace usando KOH y EtOH para la hidrólisis, y luego agregando SOCl 2 para la cloración para formar el cloruro de ácido que reacciona con la adición de anión de litio. A continuación, el compuesto 2 se transforma usando la química del organocobre para producir el compuesto 3 con una buena estereoselectividad de aproximadamente el 98%. Normalmente, se usaría entonces una ciclación de tipo Friedel-Crafts para obtener la porción del sistema de dos anillos del compuesto 4, pero esto da como resultado un bajo rendimiento. En cambio, el ácido trifluorometanosulfónico en benceno seco cataliza la ciclación con buen rendimiento. A continuación, la cetona se reduce con borohidruro de sodio produciendo un alcohol bencílico . La condensación con 4-hidroxicumarina bajo HCl produce el compuesto 5, brodifacoum. [4]
Toxicología
Brodifacoum es un anticoagulante de 4-hidroxicumarina , con un mecanismo de acción similar al de sus predecesores históricos, el dicumarol y la warfarina . Sin embargo, debido a su muy alta potencia y larga duración de acción ( semivida de eliminación de 20 a 130 días), se caracteriza como un anticoagulante de "segunda generación" o " superwarfarina ". [5]
Brodifacoum inhibe la enzima vitamina K epóxido reductasa , que es necesaria para la reconstitución de la vitamina K en su ciclo a partir de vitamina K-epóxido, por lo que el brodifacoum disminuye constantemente el nivel de vitamina K activa en la sangre. La vitamina K es necesaria para la síntesis de sustancias importantes, incluida la protrombina , que participa en la coagulación de la sangre . Esta alteración se vuelve cada vez más grave hasta que la sangre pierde efectivamente cualquier capacidad de coagulación.
Además, el brodifacoum (como con otros anticoagulantes en dosis tóxicas) aumenta la permeabilidad de los capilares sanguíneos; el plasma sanguíneo y la sangre misma comienzan a salir de los vasos sanguíneos más pequeños. Un animal envenenado sufre un sangrado interno que empeora progresivamente, lo que provoca conmoción , pérdida del conocimiento y, finalmente, la muerte . [ cita requerida ]
El brodifacoum es muy letal para los mamíferos y las aves, y muy letal para los peces. Es un veneno altamente acumulativo , debido a su alta lipofilia y de eliminación extremadamente lenta . [ cita requerida ]
Los siguientes son agudos LD 50 valores para una variedad de animales:
* ratas (oral) | 0,27 mg / kg de peso corporal [6] |
* ratones (oral) | 0,40 mg / kg de peso corporal [6] |
* conejos (oral) | 0,30 mg / kg de peso corporal [6] |
* conejillos de indias (oral) | 0,28 mg / kg de peso corporal [6] |
* ardillas (oral) | 0,13 mg / kg de peso corporal [7] |
* gatos (oral) [8] | 0,25 mg / kg de peso corporal [9] [6] - 25 mg / kg de peso corporal [10] [11] [12] [13] [6] [14] |
* perros (oral) | 0,25 - 3,6 mg / kg de peso corporal [6] [9] [10] [11] [12] [13] |
* aves | Los valores de DL 50 para diversas aves varían de aproximadamente 1 mg / kg de peso corporal a 20 mg / kg de peso corporal [5] |
* pescado - LC 50 para pescado: | |
** trucha (96 horas de exposición) | 0,04 ppm [15] |
Nombres de marca
Brodifacoum se comercializa con muchos nombres comerciales, incluidos Arakus (Advansia), Biosnap, d-CON , Finale, Fologorat, Havoc, Jaguar, Klerat, Matikus, Mouser, Pestoff, Rakan, Ratak +, Rataquill Colombia, Ratshot Red, Rattex, Rodend, Rodenthor, Ratsak, Talon, Volak, Vertox y Volid.
Envenenamiento humano
Tratamiento
El antídoto principal para la intoxicación por brodifacoum es la administración inmediata de vitamina K 1 (dosis para humanos: inicialmente inyecciones intravenosas lentas de 10 a 25 mg repetidas a las 3 a 6 horas hasta la normalización del tiempo de protrombina; luego 10 mg por vía oral cuatro veces al día como " dosis de mantenimiento "). Es un antídoto extremadamente eficaz, siempre que se detecte el envenenamiento antes de que se produzca un sangrado excesivo. Dado que las dosis elevadas de brodifacoum pueden afectar al organismo durante muchos meses, el antídoto debe administrarse regularmente durante un período prolongado (varios meses, de acuerdo con la vida media de la sustancia) con un control frecuente del tiempo de protrombina . [dieciséis]
Si todavía hay veneno no absorbido en el sistema digestivo, puede ser necesario un lavado gástrico seguido de la administración de carbón activado .
Otros tratamientos a considerar incluyen la infusión de sangre o plasma para contrarrestar el shock hipovolémico y, en casos graves, la infusión de concentrado de factor de coagulación sanguínea .
Reportes del caso
Se han informado casos de intoxicación por brodifacoum en la literatura médica humana.
En un informe, una mujer consumió deliberadamente más de 1,5 kg de cebo para ratas, que constituían aproximadamente 75 mg de brodifacoum, pero se recuperó por completo después de recibir tratamiento médico convencional. [17]
En otro caso reportado en 2013, una paciente de 48 años refirió 4 días de disnea leve , tos seca, dolor bilateral en la fosa poplítea y dolor abdominal superior difuso. No tenía antecedentes de enfermedad hepática o abuso de alcohol o sustancias ilícitas . El examen físico inicial fue notable sólo por conjuntivas levemente pálidas y sensibilidad y dolor abdominal leve en la fosa poplítea izquierda . Un hemograma completo y un panel metabólico completo fueron normales. El tiempo de protrombina (PT) fue superior a 100 s, el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) fue superior a 200 sy el índice internacional normalizado (INR) se informó por encima de 12,0. El análisis de orina reveló hematuria (sangre en la orina). La ecografía Doppler venosa de las extremidades inferiores demostró trombosis de la vena poplítea izquierda . La tomografía computarizada de abdomen demostró hematoma transmural y una prueba de sangre oculta en heces fue positiva. Un análisis completo de anticoagulantes mostró una reducción crítica de los factores dependientes de vitamina K II, VII, IX y X. PT y PTT corregidos con estudios de mezcla que demostraron que la deficiencia de factor era la causa de la coagulopatía . Los estudios de anticoagulantes lúpicos fueron negativos. Se sospechó toxicidad por superwarfarina y se confirmó con un panel de veneno anticoagulante positivo para brodifacoum. El paciente fue hospitalizado y tratado con éxito con plasma fresco congelado, crioprecipitado y vitamina K. En conclusión, la trombosis paradójica y la hemorragia deben suscitar la sospecha de toxicidad por superwarfarina en el contexto clínico apropiado. La presentación concomitante de trombosis y hemorragia con PT y PTT notablemente anormales debe levantar la sospecha de intoxicación por brodifacoum. [18]
En otro informe, un joven de 17 años acudió al hospital con un trastorno hemorrágico grave. Se descubrió que fumaba habitualmente una mezcla de brodifacoum y marihuana . A pesar del tratamiento con vitamina K, el trastorno hemorrágico persistió durante varios meses. Finalmente se recuperó. [19]
En 2015, 19 presos en la ciudad de Nueva York 's Rikers Island, la cárcel afirmaron que habían sido envenenado con la sustancia química. Los internos habían notado "lo que parecían ser bolitas azules y verdes en el pastel de carne " que estaban comiendo el 3 de marzo, y luego se sintieron mal. Se analizó una muestra y dio positivo para brodifacoum; el Departamento de Correcciones de la Ciudad de Nueva York declaró que estaba investigando el incidente. [20] [21]
Una estudiante universitaria de 20 años se presentó con dolor abdominal y sangre en la orina. Se le hizo la prueba de warfarina , un anticoagulante común que también se usa en algunos raticidas, que arrojó un resultado negativo. Se administraron vitamina K y plasma fresco para tratar los síntomas. Tres semanas después, regresó con una hemorragia en la pantorrilla y posteriormente se le hizo una prueba de sustancias químicas de superwarfarina. La prueba mostró que había brodifacoum en su torrente sanguíneo. Más tarde admitió haber consumido siete paquetes de raticida . [22]
Un hombre de negocios de 48 años ingresó con hemorragia nasal severa y parámetros de coagulación anormales. Se administró un tratamiento estándar de vitamina K y plasma fresco para detener la hemorragia nasal. Dos semanas después, volvió a presentar hemorragia en la pantorrilla. Fueron necesarias dosis continuas de vitamina K para contrarrestar el brodifacoum. Negó haber tomado el brodifacoum encontrado en su casa dentro de los paquetes de Contrac. [22]
Hasta el 26 de noviembre de 2018, se habían reportado al menos ocho muertes y 320 casos de coagulopatía severa y sangrado asociados con el uso de cannabinoides sintéticos en Illinois, Wisconsin, Maryland, Missouri, Florida, Carolina del Norte, Indiana, Pensilvania, Kentucky, Virginia y Virginia del Oeste. [23] [24] [25] El primer caso ocurrió en Illinois el 7 de marzo de 2018. [26] Se sospechaba que Brodifacoum estaba presente en estos productos en Illinois. Los productos denominados Matrix y Blue Giant de una tienda de conveniencia en Chicago dieron positivo para brodifacoum y AMB-FUBINACA (FUB-AMB). [27] [28] [29]
Referencias
- ^ Índice de Merck , 11ª edición, 1368
- ^ Eason, CT y Wickstrom, M. manual de toxicología de pesticidas de vertebrados , Departamento de Conservación de Nueva Zelanda
- ^ Rodenticidas: hoja informativa sobre el tema , Centro Nacional de Información sobre Plaguicidas
- ^ van Heerden PS; Bezuidenhoudt BC (1997), "Síntesis asimétrica eficiente de los cuatro diastereómeros de difenacum y brodifacum", Tetraedro , 43 (17): 6045–6056, doi : 10.1016 / S0040-4020 (97) 00254-8
- ^ a b "Brodifacoum (HSG 93, 1995)" . Inchem.org . Consultado el 8 de diciembre de 2013 .
- ^ a b c d e f g "Brodifacoum (PDS)" . Inchem.org. Archivado desde el original el 13 de diciembre de 2013 . Consultado el 5 de diciembre de 2017 .
- ^ Matschke, George H .; Baril, Steve F .; Blaskiewicz, Raymond W. (diciembre de 1983). "Reducción de la población de las ardillas terrestres de Richardson utilizando un cebo Brodifacoum" . Actas del taller de control de daños a la vida silvestre de Great Plains --- Universidad de Nebraska-Lincoln .
- ^ Los valores de LD50 publicados de brodifacoum para gatos varían ampliamente, desde 25 mg kg-1 (Rammell et al., 1984; Godfrey, 1985) a 0.25 mg kg-1 (Haydock y Eason, 1997)
- ^ a b Brodifacoum en InChem.com
- ^ a b KAUKEINEN, DE 1979. El raticida experimental (Talon) pasa las pruebas de laboratorio; pasando a ensayos de campo en la industria del control de plagas. Control de plagas 46 (1): 19-21.
- ^ a b Brodifacoum (Talon, Havoc) - Perfil químico 1/85
- ^ a b "Hoja de datos de MSDS para TALON RAT KILLER Y MOUSE KILLER" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 14 de septiembre de 2009 . Consultado el 6 de julio de 2010 .
- ^ a b "La guía veterinaria para la ingestión accidental de rodenticidas por perros y gatos" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 9 de julio de 2016 . Consultado el 20 de agosto de 2016 .
- ^ Residuos de brodifacoum en especies objetivo y no objetivo tras una operación de envenenamiento aéreo en la isla Motuihe, golfo Hauraki, NUEVA ZELANDA Pdf
- ^ "Etiquetas de productos de control de plagas y MSDS" (PDF) . Wil-kil.com . Consultado el 8 de diciembre de 2013 .
- ^ Olmos V, López CM (2007). "Envenenamiento por Brodifacoum con datos toxicocinéticos". Clin Toxicol . 45 (5): 487–9. doi : 10.1080 / 15563650701354093 . PMID 17503253 .
- ^ Lipton RA; Klass EM (1984). "Ingestión humana de un rodenticida 'superwarfarina' que resulta en un efecto anticoagulante prolongado". JAMA . 252 (21): 3004–3005. doi : 10.1001 / jama.252.21.3004 .
- ^ Franco, David; Everett, George; Manoucheri, Manoucher (2013). "Huelo una rata". Coagulación sanguínea y fibrinólisis . 24 (2): 202–4. doi : 10.1097 / mbc.0b013e328358e959 . PMID 23358203 .
- ^ La Rosa F; Clarke S; Lefkowitz JB (1997). "Intoxicación por brodifacoum con fumar marihuana". Archivos de Patología y Medicina de Laboratorio . 121 : 67–69.
- ^ Marzulli, John. "EXCLUSIVO: El pastel de carne de Rikers Island que dejó a 19 reclusos enfermos sí tenía veneno para ratas, confirman las pruebas de laboratorio" . Noticias diarias de Nueva York . Consultado el 28 de abril de 2015 .
- ^ Sydney Lupkin, "22 prisioneros de Rikers Island asqueados por veneno de rata en pastel de carne, dice un abogado , Daily News 29 de abril de 2015
- ^ a b Weitzel, JN (1990), "Ingestión subrepticia de un raticida / antagonista de la vitamina K de acción prolongada, Brodifacoum: estudios clínicos y metabólicos de tres casos", Blood , 76 (12): 2555-2559, doi : 10.1182 / blood.V76 .12.2555.2555
- ^ "Acción clínica de COCA: actualización de alerta de brote: coagulopatía antagonista dependiente de vitamina K potencialmente mortal asociada con el uso de cannabinoides sintéticos" . Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) . 2018-11-26.
- ^ McCoppin, Robert. "Illinois recibe donación de casi 800.000 tabletas de vitamina K para tratar el envenenamiento por marihuana sintética" . chicagotribune.com .
- ^ "La marihuana sintética se expande a Florida - Departamento de salud de Florida en Hillsborough" . hillsborough.floridahealth.gov .
- ^ Centro de Epidemiología de Enfermedades Agudas, Departamento de Salud Pública de Iowa Coagulopatías asociadas con cannabinoides sintéticos contaminados 6 de abril de 2018
- ^ CNN, Jacqueline Howard y Marlena Baldacci. "La maleza falsa deja dos muertos, 54 con sangrado severo" . CNN .
- ^ "3 arrestados en Chicago en relación con marihuana sintética; 2 muertes, otros 54 casos de hemorragia severa" . WGN-TV . 2 de abril de 2018.
- ^ "Denuncia de Masoud et al - Departamento de Justicia" . www.justice.gov .
Otras lecturas
- Tasheva, M. (1995). Criterios de salud ambiental 175: Raticidas anticoagulantes . Organización Mundial de la Salud: Ginebra.
- Cabot Richard C (2007). "Registros de casos del Hospital General de Massachusetts (un caso casi fatal de intoxicación por brodifacoum)". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 356 (2): 174–182. doi : 10.1056 / NEJMcpc069032 . PMID 17215536 .
- Bell, Cathy (15 de julio de 2015). "Rapaces y veneno para ratas" . Revista Living Bird . Consultado el 20 de noviembre de 2015 .