Las briostatinas son un grupo de lactonas macrólidas del organismo marino Bugula neritina que fueron recolectadas y entregadas por primera vez al grupo de descubrimiento de fármacos contra el cáncer de JL Hartwell en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) por Jack Rudloe . [1] briostatinas son potentes moduladores de la proteína quinasa C . Se han estudiado en ensayos clínicos como agentes contra el cáncer , como agentes contra el SIDA / VIH y en personas con enfermedad de Alzheimer .
Nombres | |
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Nombre IUPAC (1 S , 3 S , 5 Z , 7 R , 8 E , 11 S , 12 S , 13 E , 15 S , 17 R , 20 R , 23 R , 25 S ) -25-Acetoxi-1,11,20 -trihidroxi-17 - [(1 R ) -1-hidroxietil] -5,13-bis (2-metoxi-2-oxoetiliden) -10,10,26,26-tetrametil-19-oxo-18,27,28 , 29-tetraoxatetraciclo [21.3.1.1 3,7.1 11,15 ] nonacos-8-en-12-ilo (2 E , 4 E ) -2,4-octadienoato | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI |
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CHEMBL |
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ChemSpider |
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DrugBank |
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KEGG |
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PubChem CID |
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UNII |
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Propiedades | |
C 47 H 68 O 17 | |
Masa molar | 905.044 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Efectos biologicos
Bryostatin 1 es un potente modulador de la proteína quinasa C (PKC). [2]
Mostró actividad en pruebas de laboratorio en células y animales modelo, por lo que se llevó a ensayos clínicos. Hasta 2014 se habían realizado más de treinta ensayos clínicos, utilizando briostatina sola y en combinación con otros agentes, tanto en tumores sólidos como en tumores sanguíneos; no mostró una relación riesgo / beneficio lo suficientemente buena como para seguir avanzando. [3]
Se mostró lo suficientemente prometedor en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer que se inició un ensayo de fase II en 2010; [4] el ensayo fue patrocinado por el Instituto de Neurociencias Blanchette Rockefeller. [5] Los científicos de ese instituto iniciaron una empresa llamada Neurotrope, [6] y lanzaron otro ensayo clínico en la enfermedad de Alzheimer, [7] cuyos resultados preliminares se publicaron en 2017. [8] [9]
La briostatina también se ha estudiado en personas con VIH. [2]
Química
La briostatina 1 fue aislada por primera vez en la década de 1960 por George Pettit a partir de extractos de una especie de briozoo , Bugula neritina , basándose en una investigación de muestras proporcionadas originalmente por Jack Rudloe al grupo de descubrimiento de fármacos contra el cáncer de Jonathan L. Hartwell en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). [1] La estructura de la briostatina 1 se determinó en 1982. [10] En 2010 se habían aislado 20 briostatinas diferentes. [11]
La baja concentración en briozoos (para extraer un gramo de briostatina, se necesita aproximadamente una tonelada de briozoos crudos) hace que la extracción no sea viable para la producción a gran escala. Debido a la complejidad estructural, la síntesis total ha resultado difícil, con solo unas pocas síntesis totales reportadas hasta ahora. Se han publicado síntesis totales para las briostatinas 1, 2, 3, 7, 9 y 16. [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] Entre ellas, la síntesis total de Wender de briostatina 1 [19] es la síntesis más corta de cualquier briostatina reportada hasta la fecha.
También se han preparado varios análogos sintéticos estructuralmente más simples que exhiben un perfil biológico similar y, en algunos casos, mayor potencia, lo que puede proporcionar un suministro práctico para uso clínico. [20]
Biosíntesis
En B. Neritina, la biosíntesis de briostatina se lleva a cabo a través de un grupo de policétido sintasa de tipo I, bry. BryR es el homólogo del metabolismo secundario de la HMG-CoA sintasa, que es la PKS en el metabolismo primario bacteriano. En la ruta de la briostatina, el módulo BryR cataliza la ramificación β entre una proteína portadora de acilo aceptora de acetoacetilo local (ACP-a) y un donante apropiado BryU acetil-ACP (ACP-d). [21]
El primer paso implica la carga de una unidad de malonyl en un BryU ACP-d discreto dentro de un módulo BryA inicial. El producto BryU extendido en BryA luego se carga en una cadena lateral de cisteína de BryR para la interacción con ACP-a. Tras la interacción, BryR cataliza la ramificación β, lo que facilita una reacción aldólica entre el carbono alfa de la unidad BryU y la cetona β de ACP-a, produciendo un producto similar a los productos HMGS en el metabolismo primario. Después de la ramificación β, la deshidratación posterior por un homólogo de BryT enoil-CoA hidratasa (ECH), así como la O-metilación de BryA y la isomerización del doble enlace BryB del producto de HMGS generado, se llevan a cabo en dominios específicos del grupo bry. Estos pasos posteriores a la ramificación \ beta generan los restos de éster de vinilo metílico que se encuentran en todas las briostatinas de productos naturales. Finalmente, BryC y BryD son responsables de una mayor extensión, cierre del anillo de pirano y ciclación del producto HMGS para producir el nuevo producto briostatina. [22]
En presencia de BryR, se observó la conversión de ACP-d en holo-ACP-d antes de la ramificación β. Se demostró que BryR tiene una alta especificidad para ACP-d solo después de esta conversión. La especificidad para estos grupos unidos a proteínas es una característica que diferencia a los homólogos de HMGS que se encuentran en el metabolismo primario, donde HMGS normalmente actúa sobre sustratos ligados a la coenzima A, de los que se encuentran en las rutas de la péptido sintasa no ribosómica (NRPS) o PKS como la briostatina. ruta. [21]
Referencias
- ↑ a b Halford B (24 de octubre de 2011). "El cuento de Bryostatins" . Noticias de Química e Ingeniería . 89 (43): 10-17. doi : 10.1021 / cen-v089n043.p010 .
- ^ a b Kollár P, Rajchard J, Balounová Z, Pazourek J (febrero de 2014). "Productos naturales marinos: briostatinas en estudios preclínicos y clínicos" . Biología farmacéutica . 52 (2): 237–42. doi : 10.3109 / 13880209.2013.804100 . PMID 24033119 .
- ^ nombre = Kollar2014rev> Kollár P, Rajchard J, Balounová Z, Pazourek J (febrero de 2014). "Productos naturales marinos: briostatinas en estudios preclínicos y clínicos" . Biología farmacéutica . 52 (2): 237–42. doi : 10.3109 / 13880209.2013.804100 . PMID 24033119 .
- ^ Trindade-Silva AE, Lim-Fong GE, Sharp KH, Haygood MG (diciembre de 2010). "Briostatinas: contexto biológico y perspectivas biotecnológicas" . Opinión Actual en Biotecnología . 21 (6): 834–42. doi : 10.1016 / j.copbio.2010.09.018 . PMC 4497553 . PMID 20971628 .
- ^ Ensayo clínico número NCT00606164 para " Estudio de seguridad, eficacia, farmacocinética y farmacodinámica de Bryostatin 1 en pacientes con enfermedad de Alzheimer" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Los investigadores de Alzheimer descubren que la briostatina puede retrasar, revertir la progresión de la enfermedad" . Noticias de Alzheimer hoy . 19 de agosto de 2014.
- ^ Número de ensayo clínico NCT02431468 para "Un estudio que evalúa la briostatina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave" en ClinicalTrials.gov
- ^ Taylor NP (1 de mayo de 2017). "El neurotropo pierde el criterio de valoración principal en el ensayo de Alzheimer" . FierceBiotech .
- ^ Nelson TJ, Sun MK, Lim C, Sen A, Khan T, Chirila FV, Alkon DL (2017). "Efectos de la briostatina sobre la función cognitiva y PKCɛ en la fase IIa de la enfermedad de Alzheimer y ensayos de acceso ampliado" . Revista de la enfermedad de Alzheimer . 58 (2): 521–535. doi : 10.3233 / JAD-170161 . PMC 5438479 . PMID 28482641 .
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Otras lecturas
- Proksch P, Edrada RA, Ebel R (julio de 2002). "Drogas de los mares: estado actual e implicaciones microbiológicas". Microbiología y Biotecnología Aplicadas . 59 (2–3): 125–34. doi : 10.1007 / s00253-002-1006-8 . PMID 12111137 .
enlaces externos
- Kilham C. "La importancia de las drogas del mar" . Fox News Health . Archivado desde el original el 25 de abril de 2012.
- "Bryostatin 1" . Corporación Aphios. Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2013 . Consultado el 19 de diciembre de 2013 .
- "Bryostatin 2" . Corporación Aphios.
- "Bryostatin 3" . Corporación Aphios.