La aminación de Buchwald-Hartwig es una reacción química utilizada en química orgánica para la síntesis de enlaces carbono-nitrógeno a través de reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio de aminas con haluros de arilo . [1] Aunque se informó de acoplamientos CN catalizados por Pd ya en 1983, se ha acreditado a Stephen L. Buchwald y John F. Hartwig , cuyas publicaciones entre 1994 y finales de la década de 2000 establecieron el alcance de la transformación. La utilidad sintética de la reacción se debe principalmente a las deficiencias de los métodos típicos ( sustitución nucleofílica , aminación reductora, etc.) para la síntesis de enlaces aromáticos C – N, y la mayoría de los métodos adolecen de un alcance de sustrato limitado y tolerancia de grupos funcionales. [2] El desarrollo de la reacción de Buchwald-Hartwig permitió la síntesis fácil de aril aminas, reemplazando en cierta medida métodos más duros (la reacción de Goldberg , sustitución aromática nucleofílica , etc.) al tiempo que expandió significativamente el repertorio de posible formación de enlaces C-N . [ cita requerida ]
Aminación de Buchwald-Hartwig | |
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Lleva el nombre de | Stephen L. Buchwald John F. Hartwig |
Tipo de reacción | Reacción de acoplamiento |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | reacción de buchwald hartwig |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000192 |
( Ecuación 1 )
En el transcurso de su desarrollo, se han desarrollado varias 'generaciones' de sistemas catalíticos, y cada sistema permite un mayor alcance en términos de socios de acoplamiento y condiciones más suaves, lo que permite que prácticamente cualquier amina se acople con una amplia variedad de socios de acoplamiento de arilo. [ cita requerida ] Debido a la ubicuidad de los enlaces aril CN en productos farmacéuticos y naturales , la reacción ha ganado un amplio uso en la química orgánica sintética, con aplicación en muchas síntesis totales y la preparación industrial de numerosos productos farmacéuticos.
Historia
El primer ejemplo de una reacción de acoplamiento cruzado C – N catalizada por paladio fue publicado en 1983 por Migita y colaboradores y describió una reacción entre varios bromuros de arilo y N, N-dietilamino-tributil estaño usando 1% molar de PdCl 2 [P (o- tolilo) 3 ] 2 . Aunque se probaron varios bromuros de arilo, solo los sustratos electrónicamente neutrales y estéricamente libres dieron buenos a excelentes rendimientos. [3]
( Ecuación 2 )
En 1984, Dale L. Boger y James S. Panek informaron de un ejemplo de formación de enlaces C – N mediada por Pd (0) en el contexto de su trabajo sobre la síntesis de lavendamicina que utilizó Pd (PPh 3 ) 4 estequiométrico . Los intentos de convertir la reacción en catalítica no tuvieron éxito. [4]
( Ecuación 3 )
Estos informes estuvieron prácticamente sin citar durante una década. En febrero de 1994, Hartwig informó sobre un estudio sistemático de los compuestos de paladio involucrados en el artículo original de Migita, concluyendo que el complejo d 10 Pd [P (o-Tolyl) 3 ] 2 era el catalizador activo. Se propuso un ciclo catalítico que implica la adición oxidativa del bromuro de arilo. [5]
( Ecuación 4 )
En mayo de 1994, Buchwald publicó una extensión del artículo de Migita que ofrece dos mejoras importantes sobre el artículo original. Primero, la transaminación de Bu 3 SnNEt 2 seguida de purga con argón para eliminar la dietilamina volátil permitió la extensión de la metodología a una variedad de aminas secundarias (tanto cíclicas como acíclicas) y anilinas primarias . En segundo lugar, el rendimiento de arenos ricos en electrones y pobres en electrones se mejoró mediante modificaciones menores en el procedimiento de reacción (mayor carga de catalizador, mayor temperatura, mayor tiempo de reacción), aunque no se incluyeron grupos arilo orto- sustituidos en esta publicación. [6]
( Ecuación 5 )
En 1995, estudios consecutivos de cada laboratorio mostraron que los acoplamientos se podían realizar con aminas libres en presencia de una base voluminosa ( NaOtBu en la publicación de Buchwald, LiHMDS en la publicación de Hartwig), lo que permite un acoplamiento sin organoestaño . Aunque estas condiciones mejoradas procedieron a un ritmo más rápido, el alcance del sustrato se limitó casi por completo a aminas secundarias debido a la hidrodeshalogenación competitiva de los bromoarenos. [7] [8] (Ver mecanismo a continuación)
( Ecuación 6 )
Estos resultados establecieron la llamada "primera generación" de sistemas catalizadores Buchwald-Hartwig. Los años siguientes vieron el desarrollo de ligandos de fosfina más sofisticados que permitieron la extensión a una mayor variedad de aminas y grupos arilo. Los yoduros , cloruros y triflatos de arilo finalmente se convirtieron en sustratos adecuados y se desarrollaron reacciones con bases más débiles a temperatura ambiente. Estos avances se detallan en la sección Alcance a continuación, y la extensión a sistemas más complejos sigue siendo un área activa de investigación.
Mecanismo
Se ha demostrado que el mecanismo de reacción para esta reacción avanza a través de pasos similares a los conocidos para las reacciones de acoplamiento CC catalizadas por paladio. Los pasos incluyen la adición oxidativa del haluro de arilo a una especie de Pd (0), la adición de la amina al complejo de adición oxidativa, la desprotonación seguida de la eliminación reductora . Una reacción secundaria improductiva puede competir con la eliminación reductora en la que la amida experimenta una eliminación de hidruro beta para producir el areno hidrodeshalogenado y un producto de imina . [9]
A lo largo del desarrollo de la reacción, el grupo buscó identificar intermediarios de reacción a través de estudios mecanicistas fundamentales. Estos estudios han revelado vías de reacción divergentes dependiendo de si se emplean ligandos de fosfina monodentados o quelantes en la reacción, y se han revelado una serie de influencias matizadas (especialmente en relación con los ligandos de dialquilbiarilfosfina desarrollados por Buchwald).
El ciclo catalítico procede de la siguiente manera: [10] [11] [12] [13]
( Ecuación 7 )
Para los sistemas de ligandos monodentados, se cree que la especie de monofosfina paladio (0) forma la especie de paladio (II) que está en equilibrio con el dímero de halógeno μ. La estabilidad de este dímero disminuye en el orden de X = I> Br> Cl, y se cree que es responsable de la lenta reacción de los yoduros de arilo con el sistema catalítico de primera generación. La ligadura de amina seguida de desprotonación por base produce la amida de paladio. (Se ha demostrado que los sistemas quelantes se someten a estos dos pasos en orden inverso, con la complejación de bases antes de la formación de amidas). Este intermedio clave elimina reductivamente para producir el producto y regenerar el catalizador. Sin embargo, puede producirse una reacción secundaria en la que la eliminación del hidruro β seguida de la eliminación reductora produce el areno hidrodeshalogenado y la imina correspondiente. No se muestran equilibrios adicionales en los que varios intermedios se coordinan con ligandos de fosfina adicionales en diversas etapas del ciclo catalítico.
Para los ligandos quelantes, no se forma la especie de monofosfina paladio; La adición oxidativa, la formación de amidas y la eliminación reductora se producen a partir de complejos L 2 Pd. El grupo Hartwig descubrió que "la eliminación reductiva puede ocurrir a partir de un complejo amido de bisfosfina de cuatro coordenadas o de monofosfina de arilpaladio de tres coordenadas. Las eliminaciones de los compuestos de tres coordenadas son más rápidas. En segundo lugar, la eliminación de hidrógeno β se produce a partir de un intermedio de tres coordenadas. Por lo tanto, la eliminación de β-hidrógeno se produce lentamente a partir de complejos de arilpaladio que contienen fosfinas quelantes, mientras que la eliminación reductora todavía puede ocurrir a partir de estas especies de cuatro coordenadas ". [14]
Solicitud
Debido a la ubicuidad de los enlaces aril CN en productos farmacéuticos y productos naturales , la reacción ha ganado un amplio uso en la química orgánica sintética, con aplicación en muchas síntesis totales y la preparación industrial de numerosos productos farmacéuticos. [22] Las aplicaciones industriales incluyen α-arilación de compuestos carbonílicos (como cetonas, ésteres, amidas, aldehídos) y nitrilos. [23]
Alcance
Aunque el alcance de la aminación de Buchwald-Hartwig se ha ampliado para incluir una amplia variedad de socios de acoplamiento de arilo y amina, las condiciones requeridas para cualquier reactivo particular siguen dependiendo en gran medida del sustrato. Se han desarrollado varios sistemas de ligandos, cada uno con diferentes capacidades y limitaciones, y la elección de las condiciones requiere la consideración de las propiedades estéricas y electrónicas de ambos socios. A continuación se detallan los sustratos y las condiciones para las principales generaciones de sistemas de ligandos. (No se incluyen aquí los ligandos de carbeno N-heterocíclico y los ligandos con ángulos de mordida amplios , como Xantphos y Spanphos, que también se han desarrollado considerablemente). [9]
Sistema catalizador de primera generación
Se descubrió que el sistema catalizador de primera generación (Pd [P (o-tolil) 3 ] 2 ) es eficaz para el acoplamiento de aminas secundarias cíclicas y acíclicas que tienen funcionalidad alquilo y arilo (aunque no diarilaminas) con una variedad de bromuros de arilo . En general, estas condiciones no pudieron acoplar aminas primarias debido a la hidrodeshalogenación competitiva del areno. [7] [8]
Se encontró que los yoduros de arilo eran sustratos adecuados para la variante intramolecular de esta reacción, [8] y, lo que es más importante, podrían acoplarse intermolecularmente solo si se usaba dioxano en lugar de tolueno como disolvente, aunque con rendimientos modestos. [24]
Ligandos de fosfina bidentados
El desarrollo de difenilfosfinobinaptilo (BINAP) y difenilfosfinoferroceno (DPPF) como ligandos para la aminación de Buchwald-Hartwig proporcionó la primera extensión confiable de aminas primarias y permitió un acoplamiento eficiente de yoduros de arilo y triflatos. (Se cree que los ligandos bidentados previenen la formación del dímero de yoduro de paladio después de la adición oxidativa, acelerando la reacción). Estos ligandos típicamente producen los productos acoplados a velocidades más altas y mejores rendimientos que la primera generación de catalizadores. Los informes iniciales de estos ligandos como catalizadores fueron algo inesperados dada la evidencia mecanicista de complejos monoligados que sirven como catalizadores activos en el sistema de primera generación. De hecho, los primeros ejemplos de ambos laboratorios se publicaron en el mismo número de JACS . [25] [26] [27]
( Ecuación 8 )
Se cree que la quelación de estos ligandos suprime la eliminación de hidruro β al evitar un sitio de coordinación abierto. De hecho, se encontró que las aminas α-quirales no racemizan cuando se emplearon ligandos quelantes, en contraste con el sistema catalizador de primera generación. [28]
( Ecuación 9 )
Ligandos estéricamente impedidos
Se ha demostrado que los ligandos voluminosos de tri y di-alquilfosfina son catalizadores notablemente activos, lo que permite el acoplamiento de una amplia gama de aminas (primarias, secundarias, con extracción de electrones, heterocíclicas, etc.) con cloruros, bromuros, yoduros y triflatos de arilo. . Además, se han desarrollado reacciones que emplean bases de hidróxido , carbonato y fosfato en lugar de las bases tradicionales de alcóxido y sililamida. El grupo de Buchwald ha desarrollado una amplia gama de ligandos de dialquilbiarilfosfina , mientras que el grupo de Hartwig se ha centrado en ligandos derivados de ferroceno y trialquilfosfina. [29] [30] [31] [32] [33] [34]
( Ecuación 10 )
El aumento espectacular de la actividad observado con estos ligandos se atribuye a su propensión a favorecer estéricamente las especies de paladio monoligadas en todas las etapas del ciclo catalítico, aumentando drásticamente la velocidad de adición oxidativa, formación de amidas y eliminación reductora. Varios de estos ligandos también parecen mejorar la velocidad de eliminación reductora en relación con la eliminación de hidruro β mediante la interacción areno-paladio donante de electrones. [19] [20]
Incluso las aminas retiradas de electrones y los sustratos heterocíclicos pueden acoplarse en estas condiciones, a pesar de su tendencia a desactivar el catalizador de paladio. [35] [36]
( Ecuación 11 )
Equivalentes de amoniaco
El amoníaco sigue siendo uno de los socios de acoplamiento más desafiantes para las reacciones de aminación de Buchwald-Hartwig, un problema atribuido a su fuerte unión con los complejos de paladio. Se han desarrollado varias estrategias para superar esto basadas en reactivos que sirven como equivalentes de amoníaco. El uso de una benzofenona imina o sililamida puede superar esta limitación, proporcionando la hidrólisis posterior la anilina primaria . [37] [38] [39]
( Ecuación 12 )
Un sistema catalizador que puede acoplar directamente el amoníaco utilizando un ligando tipo Josiphos. [40]
Variaciones de los acoplamientos CN: acoplamientos CO, CS y CC
En condiciones similares a las empleadas para la aminación, los alcoholes pueden acoplarse con haluros de arilo para producir los correspondientes éteres de arilo . Esto sirve como un reemplazo conveniente para análogos más duros de este proceso, como la condensación de Ullmann . [41] [42]
( Ecuación 13 )
Los tioles y tiofenoles se pueden acoplar con haluros de arilo en condiciones de tipo Buchwald-Hartwig para producir los tioéteres de arilo correspondientes. Además, mercaptoésteres ha sido empleado como H 2 S-equivalentes con el fin de generar el tiofenol a partir del correspondiente haluro de arilo. [43]
Los enolatos y otros nucleófilos de carbono similares también se pueden acoplar para producir α-aril cetonas, malonatos, nitrilos, etc. El alcance de esta transformación depende de manera similar del ligando y se han desarrollado varios sistemas. [44] Se han desarrollado varios métodos enantioselectivos para este proceso. [45] [46]
( Ecuación 14 )
También se han desarrollado varias versiones de la reacción que emplean complejos de cobre y níquel en lugar de paladio. [18]
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enlaces externos
- Acoplamiento Buchwald-Hartwig - Literatura reciente
- Aminación de Buchwald-Hartwig: protocolos sintéticos de organic-reaction.com
- Buchwald-Hartwig Chemistry Ian Mangion Reunión del grupo MacMillan 30 de julio de 2002 Enlace
- Reacción de Buchwald-Hartwig Catalizadores de metales preciosos de Acros Organics para reacciones de acoplamiento en síntesis orgánica Enlace