Buprenorfina / samidorfano (nombre en código de desarrollo ALKS-5461 ) es una formulación combinada de buprenorfina y samidorfano que se está desarrollando como complemento de los antidepresivos en la depresión resistente al tratamiento (TRD). [2]
Combinación de | |
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Buprenorfina | Modulador de opioides |
Samidorphan | Antagonista opioide |
Datos clinicos | |
Otros nombres | ALKS-5461 |
Vías de administración | Sublingual [1] |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
Número CAS |
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ALKS-5461 no cumplió con sus criterios de valoración principales de eficacia en dos ensayos de 2016. [3] Sobre la base de un tercer estudio que sí cumplió con sus criterios de valoración principales, Alkermes inició una Solicitud de Nuevo Medicamento con la FDA. [4]
En noviembre de 2018, un panel de la FDA votó en contra de recomendar la aprobación, y encontró que la evidencia era insuficiente. [5] Como tal, la aprobación de la medicación fue rechazada en 2019. [6] Es un κ-opioide receptor (KOR) antagonista y está siendo desarrollado por Alkermes .
Farmacología
Farmacodinamia
ALKS-5461 es un: combinación (1 proporción 1) de: (1) la buprenorfina, un débil agonista parcial del receptor μ-opioide (MOR), antagonista / agonista parcial muy débil del receptor κ-opioide (KOR), y , en menor grado, antagonista del receptor δ-opioide (DOR) y agonista parcial débil del receptor de nociceptina (NOP); [7] [8] [9] [10] y (2) samidorphan, un antagonista preferencial de MOR (pero también, en un grado ligeramente menor, agonista parcial débil de KOR y DOR). [11] [12] [13] [14] La combinación de estos dos fármacos supuestamente da como resultado lo que es funcionalmente un bloqueo de los KOR con una activación insignificante de los MOR. [9] [12]
Antagonismo del receptor de opioides κ
Se sabe desde la década de 1980 que la buprenorfina se une con alta afinidad y antagoniza el KOR. [15] [16]
A través de la activación del KOR, las dinorfinas , péptidos opioides que son los ligandos endógenos del KOR y que pueden, en muchos aspectos, ser pensados figurativamente como inversos funcionales de las endorfinas similares a la morfina , eufóricas e inhibidoras del estrés , [17] inducen disforia y respuestas similares al estrés tanto en animales como en humanos, [18] así como efectos psicotomiméticos en humanos, [19] [20] y se cree que son esenciales para la mediación de los aspectos disfóricos del estrés. [21] Además, se cree que las dinorfinas están involucradas de manera crítica en la producción de los cambios en la neuroplasticidad provocados por el estrés crónico que conducen al desarrollo de trastornos depresivos y de ansiedad , aumento del comportamiento de búsqueda de drogas y desregulación del hipotálamo-pituitario-adrenal ( Eje HPA) . [17] [21] [22] En apoyo de esto, en los ratones knockout que carecen de los genes que codifican el KOR y / o la prodinorfina (el precursor endógeno de las dinorfinas), muchos de los efectos habituales de la exposición al estrés crónico están completamente ausentes. como una mayor inmovilidad en la prueba de natación forzada (un ensayo ampliamente utilizado de comportamiento depresivo) y una mayor preferencia de lugar condicionada por la cocaína (una medida de las propiedades gratificantes y la susceptibilidad adictiva a la cocaína). [23] En consecuencia, los antagonistas de KOR muestran una eficacia sólida en modelos animales de depresión , ansiedad , anhedonia , adicción a las drogas y otras anomalías conductuales y fisiológicas relacionadas con el estrés . [17] [18] [24] [25]
Un estudio con ratones encontró que la eliminación de MOR o DOR o la ablación farmacológica selectiva de NOP no afectó los efectos antidepresivos de la buprenorfina, mientras que la eliminación de KOR abolió los efectos antidepresivos del fármaco, lo que respalda la idea de que el antidepresivo Los efectos similares a los de la buprenorfina están mediados por la modulación del KOR por el fármaco (y no del MOR, DOR o NOP). [26] Sin embargo, un estudio posterior encontró que el MOR puede desempeñar un papel importante en los efectos similares a los antidepresivos de la buprenorfina en animales. [27]
La buprenorfina no es un antagonista silencioso de la KOR, sino un agonista parcial débil. [28] [29] In vitro , ha mostrado cierta activación del KOR a concentraciones de ≥ 100 nM, con una E máx. De 22% a 30 µM; no se observó meseta en la respuesta máxima ( CE 50 ) a concentraciones de hasta 30 µM. [29] Samidorphan muestra de manera similar la activación del KOR in vitro , pero en un grado aún mayor, con una CE 50 de 3,3 nM y una E máx del 36%. [13] [14] Como tal, ALKS-5461 puede poseer potencial tanto antagonista como agonista en el KOR. [28] Dado que el antagonismo de KOR parece ser responsable de los efectos antidepresivos de ALKS-5461, esta propiedad podría, en teoría, limitar la eficacia de ALKS-5461 en el tratamiento de la depresión. [26] [30]
Historia
ALKS-5461 recibió la designación de vía rápida por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la depresión resistente al tratamiento en octubre de 2013. [31] Durante junio y julio de 2014, se iniciaron tres ensayos clínicos de fase III en los Estados Unidos para pacientes resistentes al tratamiento. depresión. [1] Alkermes informó que los dos primeros ensayos fracasaron en 2016. [1] [3] En agosto de 2017, basándose en el tercer ensayo, Alkermes anunció el inicio de una presentación continua de una Solicitud de nuevo fármaco para ALKS-5461 a la FDA. . [4] El 31 de enero de 2018, Alkermes presentó una solicitud de nuevo fármaco para ALKS-5461 a la FDA para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor. [32] La presentación fue aceptada por la FDA el 9 de abril de 2018 después de entregar inicialmente una carta de rechazo a la presentación debido a pruebas insuficientes de efectividad general. [33]
En noviembre de 2018, un comité asesor de la FDA votó 21-2 en contra de recomendar la aprobación de ALKS-5461 para el TDM, lo que preparó el medicamento para un posible rechazo. [5] La principal razón citada fue evidencia insuficiente de efectividad. [5] El panel votó a favor de que se había demostrado una seguridad adecuada. [5]
Ver también
- Antagonistas del receptor de opioides κ
- Lista de antidepresivos en investigación
Referencias
- ↑ a b c Dhir, A (enero de 2017). "Medicamentos en investigación para el tratamiento del trastorno depresivo mayor". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 26 (1): 9-24. doi : 10.1080 / 13543784.2017.1267727 . PMID 27960559 .
- ^ Machado-Vieira, R; Henter, ID; Zarate CA, Jr (mayo de 2017). "Nuevos objetivos para una rápida acción antidepresiva" . Avances en neurobiología . 152 : 21–37. doi : 10.1016 / j.pneurobio.2015.12.001 . PMC 4919246 . PMID 26724279 .
- ^ a b Anne Steele (21 de enero de 2016). "Drogas de depresión de Alkermes decepciona en los ensayos" . WSJ . Consultado el 21 de enero de 2016 .
- ^ a b Taylor, Phil (21 de agosto de 2017). "¿Será el tercer ensayo el encanto del medicamento para la depresión de Alkermes?" . FierceBiotech .
- ^ a b c d https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-panel-slams-alkermes-opioid-based-depression-drug
- ^ "La FDA se niega a aprobar el fármaco para la depresión basado en opioides Alkermes" . Reuters . 1 de febrero de 2019 . Consultado el 4 de febrero de 2019 .
- ^ Kress HG (marzo de 2009). "Actualización clínica sobre la farmacología, eficacia y seguridad de la buprenorfina transdérmica". Eur J Pain . 13 (3): 219-30. doi : 10.1016 / j.ejpain.2008.04.011 . PMID 18567516 .
- ^ Lutfy K, Cowan A (octubre de 2004). "Buprenorfina: un fármaco único con farmacología compleja" . Curr Neuropharmacol . 2 (4): 395–402. doi : 10.2174 / 1570159043359477 . PMC 2581407 . PMID 18997874 .
- ^ a b Ehrich, Elliot; Turncliff, Ryan; Du, Yangchun; Leigh-Pemberton, Richard; Fernández, Emilio; Jones, Reese; Fava, Maurizio (2014). "Evaluación de la modulación de opioides en el trastorno depresivo mayor" . Neuropsicofarmacología . 40 (6): 1448–55. doi : 10.1038 / npp.2014.330 . ISSN 0893-133X . PMC 4397403 . PMID 25518754 .
- ^ Khroyan TV, Wu J, Polgar WE, et al. (Junio de 2014). "BU08073 un análogo de buprenorfina con actividad agonista parcial en receptores mu in vitro pero actividad antagonista de opioides de larga duración in vivo en ratones" . Br. J. Pharmacol . 172 (2): 668–680. doi : 10.1111 / bph.12796 . PMC 4292977 . PMID 24903063 .
- ^ Almarsson, O., Deaver, D., Turncliff, R., Wentland, M. y Ehrich, E. (2010). Descubrimiento y desarrollo temprano de ALKS-33, un modulador opioide para el tratamiento de trastornos de recompensa. Resúmenes de artículos de la American Chemical Society, 240
- ^ a b Rorick-Kehn LM, Witkin JM, Statnick MA y col. (Febrero 2014). "LY2456302 es un nuevo, potente, antagonista selectivo de kappa de molécula pequeña biodisponible por vía oral con actividad en modelos animales que predice la eficacia en el estado de ánimo y los trastornos adictivos". Neurofarmacología . 77 : 131–44. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2013.09.021 . PMID 24071566 .
- ^ a b Linda P. Dwoskin (29 de enero de 2014). Objetivos emergentes y terapias en el tratamiento del abuso de psicoestimulantes . Ciencia de Elsevier. págs. 398–399, 402–403. ISBN 978-0-12-420177-4.
- ^ a b Wentland, Mark P .; Lou, Rongliang; Lu, Qun; Bu, Yigong; Denhardt, Christoph; Jin, Jin; Ganorkar, Rakesh; VanAlstine, Melissa A .; Guo, Chengyun; Cohen, Dana J .; Bidlack, Jean M. (2009). "Síntesis de nuevos ligandos de alta afinidad para los receptores de opioides" . Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 19 (8): 2289–2294. doi : 10.1016 / j.bmcl.2009.02.078 . ISSN 0960-894X . PMC 2791460 . PMID 19282177 .
- ^ Su TP (enero de 1985). "Más demostración de sitios de unión de opioides kappa en el cerebro: evidencia de heterogeneidad". J. Pharmacol. Exp. Ther . 232 (1): 144–8. PMID 2856939 .
- ^ Leander JD (septiembre de 1987). "La buprenorfina tiene una potente actividad antagonista del receptor opioide kappa". Neurofarmacología . 26 (9): 1445–7. doi : 10.1016 / 0028-3908 (87) 90112-2 . PMID 2823167 .
- ^ a b c Shippenberg TS (enero de 2009). "El sistema receptor de opioides dinorfina / kappa: ¿un nuevo objetivo para el tratamiento de la adicción y los trastornos afectivos?" . Neuropsicofarmacología . 34 (1): 247. doi : 10.1038 / npp.2008.165 . PMID 19079072 .
- ^ a b Zoran Rankovic; Richard Hargreaves; Matilda Bingham (2012). Descubrimiento de fármacos para trastornos psiquiátricos . Real Sociedad de Química. págs. 314–317. ISBN 978-1-84973-365-6.
- ^ Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM (agosto de 1986). "Psicotomimesis mediada por receptores de opiáceos kappa". Ciencia . 233 (4765): 774–6. doi : 10.1126 / science.3016896 . PMID 3016896 .
- ^ Yan F, Roth BL (octubre de 2004). "Salvinorin A: un agonista del receptor kappa-opioide novedoso y altamente selectivo". Life Sci . 75 (22): 2615–9. doi : 10.1016 / j.lfs.2004.07.008 . PMID 15369697 .
- ^ a b Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C (enero de 2008). "El componente disfórico del estrés está codificado por la activación del sistema opioide dinorfina kappa" . J. Neurosci . 28 (2): 407-14. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 . PMC 2612708 . PMID 18184783 .
- ^ Knoll AT, Carlezon WA (febrero de 2010). "Dinorfina, estrés y depresión" . Brain Res . 1314 : 56–73. doi : 10.1016 / j.brainres.2009.09.074 . PMC 2819644 . PMID 19782055 .
- ^ McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C (julio de 2003). "El antagonismo del receptor opioide Kappa y la alteración del gen prodinorfina bloquean las respuestas conductuales inducidas por el estrés" . J. Neurosci . 23 (13): 5674–83. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.23-13-05674.2003 . PMC 2104777 . PMID 12843270 .
- ^ Urbano M, Guerrero M, Rosen H, Roberts E (mayo de 2014). "Antagonistas del receptor opioide kappa". Bioorg. Medicina. Chem. Lett . 24 (9): 2021–32. doi : 10.1016 / j.bmcl.2014.03.040 . PMID 24690494 .
- ^ Carlezon WA, Béguin C, Knoll AT, Cohen BM (septiembre de 2009). "Ligandos opioides Kappa en el estudio y tratamiento de los trastornos del estado de ánimo" . Pharmacol. Ther . 123 (3): 334–43. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2009.05.008 . PMC 2740476 . PMID 19497337 .
- ^ a b Falcón, Edgardo; Browne, Caroline A; León, Rosa M; Fleites, Vanessa C; Sweeney, Rachel; Kirby, Lynn G; Lucki, Irwin (2016). "Los efectos antidepresivos de la buprenorfina están mediados por los receptores opioides Kappa" . Neuropsicofarmacología . 41 (9): 2344–2351. doi : 10.1038 / npp.2016.38 . ISSN 0893-133X . PMC 4946065 . PMID 26979295 .
- ^ Robinson SA, Erickson RL, Browne CA, Lucki I (2016). "Un papel del receptor opioide mu en los efectos antidepresivos de la buprenorfina" . Behav. Brain Res . 319 : 96-103. doi : 10.1016 / j.bbr.2016.10.050 . PMC 5587126 . PMID 27818236 .
- ^ a b Fava, Maurizio; Memisoglu, Asli; Thase, Michael E .; Bodkin, J. Alexander; Trivedi, Madhukar H .; de Somer, Marc; Du, Yangchun; Leigh-Pemberton, Richard; DiPetrillo, Lauren; Silverman, Bernard; Ehrich, Elliot (2016). "Modulación de opioides con buprenorfina / samidorphan como tratamiento complementario para la respuesta inadecuada a los antidepresivos: un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo" . Revista estadounidense de psiquiatría . 173 (5): 499–508. doi : 10.1176 / appi.ajp.2015.15070921 . ISSN 0002-953X . PMID 26869247 .
- ^ a b Zhu J, Luo LY, Li JG, Chen C, Liu-Chen LY (1997). "La activación del receptor opioide kappa humano clonado por agonistas mejora la unión de [35S] GTPgammaS a las membranas: determinación de potencias y eficacias de ligandos". J. Pharmacol. Exp. Ther . 282 (2): 676–84. PMID 9262330 .
- ^ Falcón, Edgardo; Maier, Kaitlyn; Robinson, Shivon A .; Hill-Smith, Tiffany E .; Lucki, Irwin (2014). "Efectos de la buprenorfina en las pruebas de comportamiento de fármacos antidepresivos y ansiolíticos en ratones" . Psicofarmacología . 232 (5): 907–915. doi : 10.1007 / s00213-014-3723-y . ISSN 0033-3158 . PMC 4326609 . PMID 25178815 .
- ^ Business Wire (2013). "Alkermes recibe designación de vía rápida para ALKS 5461 para el trastorno depresivo mayor" .
- ^ Alkermes plc (31 de enero de 2018). "Alkermes presenta una nueva solicitud de fármaco a la FDA de EE. UU. Para el ALKS 5461 para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor" (comunicado de prensa).
- ^ "Giro de la trama: la FDA gira en torno a la droga para la depresión de Alkermes | FierceBiotech" . www.fiercebiotech.com . Consultado el 23 de abril de 2018 .
Otras lecturas
- Peciña M, Karp JF, Mathew S, Todtenkopf MS, Ehrich EW, Zubieta JK (2019). "Desregulación del sistema opioide endógeno en la depresión: implicaciones para nuevos enfoques terapéuticos" . Mol. Psiquiatría . 24 (4): 576–587. doi : 10.1038 / s41380-018-0117-2 . PMC 6310672 . PMID 29955162 .
enlaces externos
- Buprenorfina / samidorphan - AdisInsight