• actividad de transferasa • unión de nucleótidos • actividad de la proteína quinasa • actividad quinasa • GO: proteína de unión 0001948 • tirosina proteína del receptor transmembrana actividad quinasa • actividad proteína tirosina quinasa • unión proteína fosfatasa • de unión de ATP • receptor tirosina quinasa • transmembrana actividad del receptor de señalización
Componente celular
• componente integral de la membrana • membrana • plasma membrana • superficie celular • perinuclear región del citoplasma • citoplasma • componente integral de la membrana plasmática • complejo receptor
Proceso biológico
• la diferenciación celular • regulación de la señalización TOR • transducción de señales • fosforilación • transmembrana de proteína tirosina quinasa del receptor vía de señalización • regulación del transporte de fosfato • regulación negativa de la expresión génica • proteína fosforilación • espermatogénesis • regulación de ERK1 y ERK2 en cascada • peptidil-tirosina la autofosforilación • la proliferación de la población de células • columnar / cuboidal epitelial desarrollo de las células • regulación del crecimiento celular • regulación negativa de la transducción de señales • regulación negativa del proceso apoptótico • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
6098
19886
Ensembl
ENSG00000047936
ENSMUSG00000019893
UniProt
P08922
Q78DX7
RefSeq (ARNm)
NM_002944 NM_001378891 NM_001378902
NM_011282
RefSeq (proteína)
NP_002935 NP_001365820 NP_001365831
NP_035412
Ubicación (UCSC)
Crónicas 6: 117,29 - 117,43 Mb
10: 52,05 - 52,2 Mb
Búsqueda en PubMed
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El protooncogén tirosina-proteína quinasa ROS es una enzima que en humanos está codificada por el gen ROS1 . [5] [6]
Contenido
1 función
2 Papel en el cáncer
3 Hallazgos preclínicos
4 Prevalencia de la fusión
5 Como objetivo de la droga
6 Los ROS1ders
7 referencias
8 Lecturas adicionales
Función [ editar ]
Este protooncogén , altamente expresado en una variedad de líneas de células tumorales, pertenece a la subfamilia de genes receptores de insulina tirosina quinasa sin siete . La proteína codificada por este gen es una proteína de membrana integral de tipo I con actividad tirosina quinasa . La proteína puede funcionar como un receptor de factor de crecimiento o diferenciación. [6]
Papel en el cáncer [ editar ]
Micrografía que muestra un adenocarcinoma de pulmón con ROS1 positivo . ROS1 inmunotinción .
ROS1 es un receptor de tirosina quinasa (codificado por el gen ROS1 ) con similitud estructural con la proteína del linfoma quinasa anaplásico (ALK); está codificada por el oncogén c-ros y se identificó por primera vez en 1986. [7] [8] [9] [10] No se ha determinado el papel exacto de la proteína ROS1 en el desarrollo normal, así como su ligando fisiológico normal. definido. [8] No obstante, como eventos de reordenamiento genético que involucran a ROS1se han descrito en cánceres de pulmón y otros cánceres, y dado que se ha descubierto que dichos tumores responden notablemente a los inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña , ha aumentado el interés en identificar los reordenamientos de ROS1 como diana terapéutica en el cáncer. [7] [11] Recientemente, el inhibidor de tirosina quinasa de molécula pequeña, crizotinib, fue aprobado para el tratamiento de pacientes con CPCNP metastásico cuyos tumores son ROS1 positivos. [12]
Los reordenamientos de genes que involucran al gen ROS1 se detectaron por primera vez en tumores de glioblastoma y líneas celulares. [13] [14] En 2007 se identificó un reordenamiento de ROS1 en una línea celular derivada de un paciente con adenocarcinoma de pulmón . [15] Desde ese descubrimiento, múltiples estudios han demostrado una incidencia de aproximadamente 1% en cánceres de pulmón, han demostrado oncogenicidad y han demostrado que la inhibición de las células tumorales que llevan fusiones del gen ROS1 por crizotinib u otros inhibidores de la tirosina quinasa ROS1 fue eficaz in vitro. [16] [17] [18] Los datos clínicos respaldan el uso de crizotinib en pacientes con cáncer de pulmón con fusiones del gen ROS1 . [19] [20] El trabajo preclínico y clínico sugiere múltiples mecanismos potenciales de resistencia a los fármacos en el cáncer de pulmón ROS1 +, incluidas las mutaciones del dominio quinasa en ROS1 y la señalización de derivación a través de RAS y EGFR . [21] [22] [23] Aunque los estudios más preclínicos y clínicos de fusiones del gen ROS1 se han realizado en el cáncer de pulmón, se han detectado fusiones de ROS1 en muchas otras histologías tumorales, incluido el carcinoma de ovario y el sarcoma, colangiocarcinomas y otros. [24] El crizotinib u otros inhibidores de ROS1 pueden ser eficaces en otras histologías tumorales más allá del cáncer de pulmón, como lo demuestra un paciente con un tumor miofibroblástico inflamatorio que alberga una fusión de ROS1 con una respuesta espectacular al crizotinib. [25]
Hallazgos preclínicos [ editar ]
A partir de un estudio a gran escala de la actividad de la tirosina quinasa en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), se identificaron más de 50 tirosina quinasas distintas y más de 2500 sustratos posteriores, con el objetivo de identificar oncogenes candidatos. [26] En una muestra de 96 muestras de tejido de pacientes con NSCLC, aproximadamente el 30% mostró niveles altos de expresión de fosfotirosina; Se realizaron análisis adicionales para identificar tirosina quinasas altamente fosforiladas en NSCLC de un panel de 41 líneas celulares de NSCLC y 150 muestras de pacientes. [26] Entre los 20 principales receptores de tirosina quinasas identificados en este análisis, 15 se identificaron tanto en líneas celulares como en tumores, y entre estos se encontraban tanto ALK como ROS1. [26] Estos hallazgos iniciales allanaron el camino para análisis más amplios deFusiones de quinasa ROS1 en NSCLC y otros cánceres.
Prevalencia de fusión [ editar ]
En los pacientes con NSCLC, aproximadamente el 2% son positivos para un reordenamiento del gen ROS1 , y estos reordenamientos son mutuamente excluyentes del reordenamiento de ALK . [27] Los pacientes con fusión ROS1 positiva tienden a ser más jóvenes, con una mediana de edad de 49,8 años, y nunca han fumado, con un diagnóstico de adenocarcinoma. Hay una mayor representación de la etnia asiática y los pacientes con enfermedad en estadio IV. [27] Se estima que los reordenamientos de ROS1 son aproximadamente la mitad de comunes que los NSCLC con reordenamiento de ALK . Al igual que en el CPCNP con reordenamiento de ALK , el CPCNP con reordenamiento de ROS1 tiene una edad de inicio más temprana y antecedentes de no fumadores. [27]En este grupo de pacientes también se demostró un beneficio de un inhibidor de ALK, ROS1 y cMET de molécula pequeña , crizotinib .
La expresión de ROS1 se encontró en aproximadamente el 2% de los pacientes con NSCLC, y su expresión se limitó a aquellos pacientes con fusiones del gen ROS1 . [11] Se informaron hallazgos similares en un análisis separado de 447 muestras de NSCLC, de las cuales se encontró que el 1,2% eran positivas para el reordenamiento de ROS1 ; Este estudio también confirmó la actividad del inhibidor de ALK / ROS1 / cMET crizotinib en tumores ROS1 positivos. [8] También se identificaron fusiones de ROS1 en aproximadamente el 2% de los adenocarcinomas y el 1% de las muestras de glioblastoma en una evaluación de las fusiones de quinasas en diferentes cánceres. [28]
Tabla 1: Muestreo de reordenamientos de ROS1 observados en NSCLC y otros cánceres. Todas las fusiones de quinasa retienen el dominio de tirosina quinasa de ROS1 . La lista no es exhaustiva. (Adaptado de Stumpfova 2012).
CD74 ; grupo de diferenciación 74, isoformas largas / cortas; EZR; ezrin; HIGO; fusionado en glioblastoma ; SDC4; LRIG3; repeticiones ricas en leucina y dominios de tipo inmunoglobulina 3; SDC; syndecan 4; SLC34A2; familia de portadores de solutos 34 (fosfato de sodio), miembro 2; TPM3; tropomiosina 3
Como objetivo de drogas [ editar ]
Varios fármacos se dirigen a las fusiones de ROS1 en el cáncer, con distintos niveles de éxito; la mayoría de los medicamentos hasta la fecha se han probado solo para el carcinoma pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) ROS1 positivo . [29] Sin embargo, algunos ensayos clínicos (como los de entrectinib , DS-6051b y TPX-0005) aceptan pacientes con cáncer ROS1 en cualquier tipo de tumor sólido.
El crizotinib está aprobado para el tratamiento de CPCNP metastásico ROS1 positivo en muchos países. En ensayos clínicos, se demostró que el crizotinib es eficaz para el 70-80% de los pacientes con CPCNP ROS1 +, pero no trata eficazmente el cerebro. Algunos pacientes tienen una respuesta que dura años. [30] El crizotinib está disponible para pacientes con tumores sólidos distintos del CPCNP a través de ensayos clínicos. [31] [32]
Entrectinib (RXDX-101) es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa desarrollado por Ignyta, Inc., con especificidad, a concentraciones nanomolares bajas, para las tres proteínas Trk (codificadas por los tres genes NTRK , respectivamente), así como para ROS1, y Tirosina quinasas receptoras ALK . Un ensayo clínico de fase 2 global, multicéntrico y abierto llamado STARTRK-2 comenzó en 2015 para probar el fármaco en pacientes con reordenamientos del gen ROS1 / NTRK / ALK . [33]
En un ensayo clínico de fase 2 en curso, se demostró que lorlatinib (también conocido como PF-06463922) es eficaz en algunos pacientes con NSCLC ROS1 + y trata el cáncer en el cerebro y el cuerpo. Lorlatinib tiene el potencial de superar ciertas mutaciones de resistencia que se desarrollan durante el tratamiento con crizotinib. [34]
Ceritinib demuestra actividad clínica (incluido el tratamiento del cerebro) en pacientes con NSCLC ROS1 + que habían recibido previamente quimioterapia a base de platino. En estudios preclínicos, ceritinib no puede superar la mayoría de las mutaciones de resistencia a ROS1, incluida ROS1 G2032R. Tiene efectos secundarios más graves que el crizotinib para algunos pacientes. Ceritinib está aprobado por la FDA de EE. UU. Para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK +. [35] [36]
Los datos preclínicos de TPX-0005 sugieren que es un potente inhibidor del cáncer ROS1 +. [37] En marzo de 2017 se abrió un ensayo clínico de fase I para pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan reordenamientos de ALK, ROS1 o NTRK1-3. [38]
Los datos preclínicos de DS-6051b muestran que es activo contra los cánceres ROS1 positivos. [34] Es un ensayo clínico en curso. [39]
Los datos preclínicos de cabozantinib han demostrado que el fármaco podría superar la resistencia a crizotinib en el cáncer ROS1 + en estudios preliminares. [40] Sin embargo, la dosis requerida hace que el fármaco sea difícil de tolerar para muchos pacientes. Cabozantinib está aprobado por la FDA de EE. UU. Para el cáncer de tiroides medular metastásico (como Cometriq) y el carcinoma de células renales (como Cabometyx).
Los ROS1ders [ editar ]
ROS1ders [41] es una colaboración mundial de pacientes con cáncer ROS1 + y cuidadores con el objetivo de mejorar los resultados de los pacientes y acelerar la investigación de cualquier tipo de cáncer ROS1 +. Es la primera colaboración de este tipo centrada en los cánceres provocados por un único oncogén. Su sitio web rastrea terapias dirigidas, ensayos clínicos, expertos mundiales y nuevos desarrollos para los cánceres ROS1 +. [42] Los socios incluyen organizaciones sin fines de lucro centradas en el paciente, médicos que tratan a pacientes ROS1 +, investigadores ROS1, empresas farmacéuticas y empresas de biotecnología.
Referencias [ editar ]
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Lectura adicional [ editar ]
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