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CI-966
CI-966.svg
Datos clinicos
Vías de
administración		Oral
Código ATC
  • Ninguno
Identificadores
  • Ácido 1- (2- {bis [4- (trifluorometil) fenil] metoxi} etil) -
    -3,6-dihidro- 2H -piridin-5-carboxílico
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
FórmulaC 23 H 21 F 6 N O 3
Masa molar473,415  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • C1CN (CC (= C1) C (= O) O) CCOC (C2 = CC = C (C = C2) C (F) (F) F) C3 = CC = C (C = C3) C (F) ( F) F
  • InChI = InChI = 1S / C23H21F6NO3 / c24-22 (25,26) 18-7-3-15 (4-8-18) 20 (16-5-9-19 (10-6-16) 23 (27, 28) 29) 33-13-12-30-11-1-2-17 (14-30) 21 (31) 32 / h2-10,20H, 1,11-14H2, (H, 31,32)
  • Clave: CMHQDSBIBSKHFP-UHFFFAOYSA-N

CI-966 (nombre de código de desarrollo) es un sistema nervioso central depresor que actúa como un inhibidor de la recaptación de GABA , específicamente un altamente potente y selectivo bloqueante de la transportador de GABA 1 (GAT-1) ( IC 50 = 0,26? M), [1] y por lo tanto, agonista total indirecto y no selectivo del receptor GABA . [2] [3] Se investigó como un potencial terapéutico anticonvulsivo , ansiolítico y neuroprotector, pero se suspendió durante el desarrollo clínico debido a la incidencia de efectos adversos graves.en dosis más altas y, por tanto, nunca se comercializó. [2]

En un ensayo clínico de fase I en humanos , mientras se estaba desarrollando para el tratamiento de la epilepsia , se evaluó el CI-966 en dosis de 1 a 10 mg, 25 mg y 50 mg. [4] Si bien las dosis de 1 a 10 mg fueron bien toleradas, la dosis de 25 mg produjo déficits de memoria y se encontró que la dosis de 50 mg producía "una variedad de síntomas neurológicos y psiquiátricos graves" y " efectos adversos psicóticos graves" de ( varios días) de duración y demostraron "síntomas adversos graves del SNC como déficit de memoria, mioclonías y temblores , falta de respuesta y trastornos psicológicos graves posteriores". [2] [4][5] [6] [7] Los psicotomiméticos efectos producidos por CI-966 son supuestamente "similares a los de la esquizofrenia " y mostrar "un similares fenotipo a la observada con los psicotomiméticos que bloquean los efectos de glutamato en el receptor NMDA ", [8] [9] y los efectos psiquiátricos del CI-966 también se describieron como similares a los observados en pacientes con manía además de esquizofrenia. [4] Estos resultados de la investigación fueron responsables de la interrupción del desarrollo clínico de CI-966. [2] [5] [7]Además, sobre la base de estos hallazgos, el fármaco se ha caracterizado como un alucinógeno de forma similar al potente agonista completo del receptor GABA A muscimol (un componente de los hongos alucinógenos Amanita muscaria ( amanita muscaria )). [10]

A diferencia del CI-966, el bloqueador selectivo de GAT-1 comercializado (y análogo del CI-966) tiagabina se ha encontrado en las dosis en las que se ha estudiado y solía tener un potencial mucho menor, aunque no ausente, de los mismos efectos adversos. efectos del primero, incluidas reacciones psicóticas. [6] Esto puede deberse a diferencias en la farmacología o potencia entre el CI-966 y la tiagabina o podría explicarse por la posibilidad de que las dosis iniciales de CI-966 estudiadas en humanos simplemente fueran demasiado altas. [2] [11] Además de la tiagabina, el anticonvulsivo GABA transaminasa comercializado (GABA-T) inhibidor(y por lo tanto también un agonista indirecto y no selectivo del receptor GABA) la vigabatrina también se ha asociado con episodios psicóticos agudos, alucinaciones y otras reacciones adversas psiquiátricas, aunque con menos frecuencia. [12] [13] [14]

Ver también [ editar ]

  • Gaboxadol
  • Guvacine
  • Isoguvacina
  • Ácido isonipecótico
  • NNC-711
  • Ácido nipecótico
  • SKF-89976A

Referencias [ editar ]

  1. ^ Chikako Tanaka; Norman G. Bowery (6 de diciembre de 2012). GABA: Receptores, Transportadores y Metabolismo . Birkhäuser. págs. 70–. ISBN 978-3-0348-8990-2.
  2. ^ a b c d e Linda Pullan; Jitendra Patel (13 de noviembre de 1995). Neuroterapéutica: estrategias emergentes . Springer Science & Business Media. págs. 93–94, 207–208. ISBN 978-1-59259-466-5.
  3. ↑ Green, A.Richard; Hainsworth, Atticus H .; Jackson, David M. (2000). "Potenciación de GABA: un enfoque farmacológico lógico para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo". Neurofarmacología . 39 (9): 1483–1494. doi : 10.1016 / S0028-3908 (99) 00233-6 . ISSN 0028-3908 . PMID 10854894 . S2CID 39073036 .   
  4. ↑ a b c Sedman, Allen J .; Gilmet, Gregory P .; Sayed, Albert J .; Posvar, Edward L. (1990). "Estudio inicial de seguridad y tolerancia humana de un inhibidor de la captación de GABA, Cl-966: papel potencial de GABA como mediador en la patogenia de la esquizofrenia y la manía". Investigación en desarrollo de fármacos . 21 (3): 235–242. doi : 10.1002 / ddr.430210309 . ISSN 0272-4391 . 
  5. ^ a b Jie Jack Li; EJ Corey (3 de abril de 2013). Descubrimiento de fármacos: prácticas, procesos y perspectivas . John Wiley e hijos. págs. 262–. ISBN 978-1-118-35446-9.
  6. ↑ a b White, HS (2004). "Primera demostración de un papel funcional para el transportador de ácido betaína / aminobutírico del sistema nervioso central (mGAT2) basado en la acción anticonvulsiva sinérgica entre los inhibidores de mGAT1 y mGAT2". Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 312 (2): 866–874. doi : 10.1124 / jpet.104.068825 . ISSN 0022-3565 . PMID 15550575 . S2CID 30717285 .   
  7. ↑ a b Armer, Richard (2000). "Inhibidores de los transportadores selectivos de aminoácidos del sistema nervioso central de mamíferos". Química Medicinal Actual . 7 (2): 199–209. doi : 10.2174 / 0929867003375380 . ISSN 0929-8673 . PMID 10637362 .  
  8. ^ Jan Egebjerg; Arne Schousboe; Povl Krogsgaard-Larsen (4 de octubre de 2001). Receptores y transportadores de glutamato y GABA: estructura, función y farmacología . Prensa CRC. págs. 419–. ISBN 978-0-203-29938-8.
  9. ^ Marino, MJ; Davis, RE; Meltzer, H .; Knutsen, LJS; Williams, M. (2007). "Esquizofrenia". Comprehensive Medicinal Chemistry II : 17–44. doi : 10.1016 / B0-08-045044-X / 00162-0 . ISBN 9780080450445.
  10. ^ Hollister, Leo E. (1990). "Nueva clase de alucinógenos: agentes potenciadores de GABA". Investigación en desarrollo de fármacos . 21 (3): 253-256. doi : 10.1002 / ddr.430210311 . ISSN 0272-4391 . 
  11. ^ Krogsgaard-Larsen, Povl; Frolund, Bente; Frydenvang, Karla (2000). "Inhibidores de la captación de GABA. Diseño, farmacología molecular y aspectos terapéuticos". Diseño Farmacéutico Actual . 6 (12): 1193–1209. doi : 10.2174 / 1381612003399608 . ISSN 1381-6128 . PMID 10903390 .  
  12. ^ James Willmore, L .; Abelson, Mark B .; Ben-Menachem, Elinor; Pellock, John M .; Donald Shields, W. (2009). "Vigabatrin: actualización de 2008" . Epilepsia . 50 (2): 163-173. doi : 10.1111 / j.1528-1167.2008.01988.x . ISSN 0013-9580 . PMID 19230067 .  
  13. ^ Levinson DF, Devinsky O (1999). "Eventos adversos psiquiátricos durante la terapia con vigabatrina". Neurología . 53 (7): 1503-11. doi : 10.1212 / wnl.53.7.1503 . PMID 10534259 . 
  14. ^ Ferrie CD, Robinson RO, Panayiotopoulos CP (1996). "Reacciones conductuales psicóticas y graves con vigabatrina: una revisión". Acta Neurol. Scand . 93 (1): 1–8. doi : 10.1111 / j.1600-0404.1996.tb00161.x . PMID 8825264 . S2CID 40041098 .  

Lectura adicional [ editar ]

  • Borden LA, Murali Dhar TG, Smith KE, Weinshank RL, Branchek TA, Gluchowski C (octubre de 1994). "La tiagabina, SK&F 89976-A, CI-966 y NNC-711 son selectivos para el transportador GABA clonado GAT-1". Revista europea de farmacología . 269 (2): 219–24. doi : 10.1016 / 0922-4106 (94) 90089-2 . PMID  7851497 .
  • Phillis JW (septiembre de 1995). "CI-966, un inhibidor de la captación de GABA, antagoniza la degeneración neuronal inducida por isquemia en el jerbo". Farmacología general . 26 (5): 1061–4. doi : 10.1016 / 0306-3623 (94) 00270-W . PMID  7557251 .
  • Sedman, Allen J .; Gilmet, Gregory P .; Sayed, Albert J .; Posvar, Edward L. (1990). "Estudio inicial de seguridad y tolerancia humana de un inhibidor de la captación de GABA, Cl-966: papel potencial de GABA como mediador en la patogénesis de la esquizofrenia y la manía". Investigación en desarrollo de fármacos . 21 (3): 235–242. doi : 10.1002 / ddr.430210309 . ISSN  0272-4391 .