La neuroprotección se refiere a la preservación relativa de la estructura y / o función neuronal . [1] En el caso de una agresión continua (una agresión neurodegenerativa), la preservación relativa de la integridad neuronal implica una reducción en la tasa de pérdida neuronal a lo largo del tiempo, que puede expresarse como una ecuación diferencial. [1] Es una opción de tratamiento ampliamente explorada para muchos trastornos del sistema nervioso central (SNC) que incluyen enfermedades neurodegenerativas , accidente cerebrovascular , lesión cerebral traumática , lesión de la médula espinal y manejo agudo del consumo de neurotoxinas (es decir, metanfetaminasobredosis). La neuroprotección tiene como objetivo prevenir o ralentizar la progresión de la enfermedad y las lesiones secundarias al detener o al menos ralentizar la pérdida de neuronas . [2] A pesar de las diferencias en los síntomas o lesiones asociados con los trastornos del SNC , muchos de los mecanismos detrás de la neurodegeneración son los mismos. Los mecanismos comunes incluyen niveles elevados de estrés oxidativo , disfunción mitocondrial, excitotoxicidad , cambios inflamatorios, acumulación de hierro y agregación de proteínas. [2] [3] [4] De estos mecanismos, los tratamientos neuroprotectores a menudo se dirigen al estrés oxidativo y la excitotoxicidad, los cuales están muy asociados con los trastornos del SNC. El estrés oxidativo y la excitotoxicidad no solo pueden desencadenar la muerte de las células neuronales, sino que cuando se combinan tienen efectos sinérgicos que causan incluso más degradación que por sí solos. [5] Por lo tanto, limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo es un aspecto muy importante de la neuroprotección. Los tratamientos neuroprotectores habituales son los antagonistas del glutamato y los antioxidantes , cuyo objetivo es limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo, respectivamente.
Excitotoxicidad
La excitotoxicidad del glutamato es uno de los mecanismos más importantes conocidos para desencadenar la muerte celular en los trastornos del SNC . La sobreexcitación de los receptores de glutamato , específicamente los receptores de NMDA , permite un aumento en la entrada de iones de calcio (Ca 2+ ) debido a la falta de especificidad en el canal iónico abierto al unirse al glutamato. [5] [6] A medida que el Ca 2+ se acumula en la neurona, se superan los niveles de amortiguación del secuestro de Ca 2+ mitocondrial , lo que tiene importantes consecuencias para la neurona. [5] Debido a que el Ca 2+ es un mensajero secundario y regula una gran cantidad de procesos posteriores , la acumulación de Ca 2+ provoca una regulación inadecuada de estos procesos, lo que eventualmente conduce a la muerte celular. [7] [8] [9] También se cree que el Ca 2+ desencadena la neuroinflamación, un componente clave en todos los trastornos del SNC. [5]
Antagonistas del glutamato
Los antagonistas del glutamato son el tratamiento principal que se usa para prevenir o ayudar a controlar la excitotoxicidad en los trastornos del SNC. El objetivo de estos antagonistas es inhibir la unión del glutamato a los receptores NMDA de modo que se pueda evitar la acumulación de Ca 2+ y, por tanto, la excitotoxicidad. El uso de antagonistas del glutamato presenta un gran obstáculo en el sentido de que el tratamiento debe superar la selectividad de modo que la unión solo se inhiba cuando existe excitotoxicidad. Se han explorado varios antagonistas del glutamato como opciones en los trastornos del SNC, pero se ha descubierto que muchos carecen de eficacia o tienen efectos secundarios intolerables. Los antagonistas del glutamato son un tema candente de investigación. A continuación, se muestran algunos de los tratamientos que tienen resultados prometedores para el futuro:
- Estrógeno: el 17β-estradiol ayuda a regular la excitotoxicidad al inhibir los receptores NMDA y otros receptores de glutamato. [10]
- Ginsenoside Rd: los resultados del estudio muestran que el ginsenoside rd atenúa la excitotoxicidad del glutamato. Es importante destacar que los ensayos clínicos del fármaco en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico muestran que es eficaz y no invasivo. [6]
- Progesterona : Se sabe que la administración de progesterona ayuda en la prevención de lesiones secundarias en pacientes con traumatismo craneoencefálico y accidente cerebrovascular. [9]
- Simvastatina : Se ha demostrado que la administración en modelos de enfermedad de Parkinson tiene efectos neuroprotectores pronunciados, incluidos efectos antiinflamatorios debido a la modulación del receptor NMDA. [11]
- Memantina : como antagonista de NMDA de baja afinidad que no es competitivo, la memantina inhibe la excitotoxicidad inducida por NMDA al tiempo que conserva cierto grado de señalización de NMDA. [12]
- El riluzol es un fármaco antiglutamatérgico que se utiliza para retardar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica.
Estrés oxidativo
El aumento de los niveles de estrés oxidativo puede deberse en parte a la neuroinflamación, que es una parte muy reconocida de la isquemia cerebral, así como a muchas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica . [4] [5] El aumento de los niveles de estrés oxidativo es un objetivo generalizado en los tratamientos neuroprotectores debido a su papel en la causa de la apoptosis neuronal. El estrés oxidativo puede causar directamente la muerte de las células neuronales o puede desencadenar una cascada de eventos que conducen al plegamiento incorrecto de las proteínas, el mal funcionamiento del proteasoma, la disfunción mitocondrial o la activación de las células gliales. [2] [3] [4] [13] Si se desencadena uno de estos eventos, se produce una mayor neurodegradación ya que cada uno de estos eventos causa la apoptosis de las células neuronales. [3] [4] [13] Al disminuir el estrés oxidativo mediante tratamientos neuroprotectores, se puede inhibir una mayor neurodegradación.
Antioxidantes
Los antioxidantes son el tratamiento principal que se utiliza para controlar los niveles de estrés oxidativo. Los antioxidantes actúan para eliminar las especies reactivas de oxígeno , que son la principal causa de la neurodegradación. La eficacia de los antioxidantes para prevenir una mayor neurodegradación no solo depende de la enfermedad, sino que también puede depender del género, la etnia y la edad. A continuación se enumeran los antioxidantes comunes que han demostrado ser eficaces para reducir el estrés oxidativo en al menos una enfermedad neurodegenerativa:
- Acetilcisteína : se dirige a una amplia gama de factores relacionados con la fisiopatología de múltiples trastornos neuropsiquiátricos, incluida la transmisión glutamatérgica, el antioxidante glutatión, neurotrofinas, apoptosis, función mitocondrial y vías inflamatorias. [14] [15]
- Crocina : derivada del azafrán , se ha demostrado que la crocina es un potente antioxidante neuronal . [16] [17] [18]
- Estrógeno: se ha demostrado que el 17α-estradiol y el 17β-estradiol son eficaces como antioxidantes. El potencial de estos fármacos es enorme. El 17α-estradiol es el estereoisómero no estrogénico del 17β-estradiol. La eficacia del 17α-estradiol es importante porque muestra que el mecanismo depende de la presencia del grupo hidroxilo específico, pero es independiente de la activación de los receptores de estrógenos. Esto significa que se pueden desarrollar más antioxidantes con cadenas laterales voluminosas para que no se unan al receptor pero aún posean las propiedades antioxidantes. [19]
- Aceite de pescado : contiene ácidos grasos poliinsaturados n-3 que se sabe que compensan el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Tiene un alto potencial de ser neuroprotector y se están realizando muchos estudios para analizar los efectos en las enfermedades neurodegenerativas [20].
- Minociclina : La minociclina es un compuesto de tetraciclina semisintético que es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica. Se sabe que es un potente antioxidante y tiene amplias propiedades antiinflamatorias. Se ha demostrado que la minocilina tiene actividad neuroprotectora en el SNC para la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ELA. [21] [22]
- PQQ : La pirroloquinolina quinona (PQQ) como antioxidante tiene múltiples modos de neuroprotección.
- Resveratrol : El resveratrol previene el estrés oxidativo al atenuar la citotoxicidad inducida por el peróxido de hidrógeno y la acumulación intracelular de ROS. Se ha demostrado que ejerce efectos protectores en múltiples trastornos neurológicos, incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la ELA, así como en la isquemia cerebral. [23] [24]
- Vinpocetina : La vinpocetina ejerce efectos neuroprotectores en la isquemia del cerebro a través de acciones sobre los canales de cationes, los receptores de glutamato y otras vías. [25] La disminución de la dopamina producida por la vinpocetina puede contribuir a su acción protectora del daño oxidativo, particularmente en estructuras ricas en dopamina. [26] La vinpocetina como agente antiinflamatorio único puede ser beneficiosa para el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias. [27] Aumenta el flujo sanguíneo cerebral y la oxigenación. [28]
- THC : Delta 9-tetrahidrocannabinol ejerce efectos neuroprotectores y antioxidantes al inhibir la neurotoxicidad del NMDA en cultivos neuronales expuestos a niveles tóxicos del neurotransmisor glutamato. [29]
- Vitamina E : La vitamina E ha tenido respuestas variables como antioxidante dependiendo de la enfermedad neurodegenerativa que se esté tratando. Es más eficaz en la enfermedad de Alzheimer y se ha demostrado que tiene efectos de neuroprotección cuestionables en el tratamiento de la ELA. Un metanálisis que involucró a 135,967 participantes mostró que existe una relación significativa entre la dosis de vitamina E y la mortalidad por todas las causas, con dosis iguales o superiores a 400 UI por día que muestran un aumento en la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, hay una disminución en la mortalidad por todas las causas a dosis más bajas, siendo el óptimo 150 UI por día. [30] La vitamina E es ineficaz para la neuroprotección en la enfermedad de Parkinson. [3] [4]
Estimulantes
Los estimulantes del receptor NMDA pueden provocar excitotoxicidad y neuroinflamación por glutamato y calcio . Sin embargo, algunos otros estimulantes, en dosis apropiadas, pueden ser neuroprotectores.
- Selegilina : se ha demostrado que ralentiza la progresión temprana de la enfermedad de Parkinson y retrasa la aparición de la discapacidad en un promedio de nueve meses. [3]
- Nicotina : se ha demostrado que retrasa la aparición de la enfermedad de Parkinson en estudios con monos y humanos. [31] [32] [33]
- Cafeína : protege contra la enfermedad de Parkinson. [32] [34] La cafeína induce la síntesis de glutatión neuronal al promover la captación de cisteína, lo que conduce a la neuroprotección. [35]
Otros tratamientos neuroprotectores
Existen más opciones de tratamiento neuroprotector que se dirigen a diferentes mecanismos de neurodegradación. Se están realizando investigaciones continuas en un esfuerzo por encontrar cualquier método eficaz para prevenir la aparición o progresión de enfermedades neurodegenerativas o lesiones secundarias. Éstas incluyen:
- Inhibidores de caspasa : se utilizan y estudian principalmente por sus efectos antiapoptóticos . [36]
- Factores tróficos : se está explorando el uso de factores tróficos para la neuroprotección en los trastornos del SNC, específicamente en la ELA. Los factores tróficos potencialmente neuroprotectores incluyen CNTF , IGF-1 , VEGF y BDNF [37]
- Hipotermia terapéutica : se está explorando como una opción de tratamiento de neuroprotección para pacientes con lesión cerebral traumática y se sospecha que ayuda a reducir la presión intracraneal. [38]
- Se ha informado que la eritropoyetina protege las células nerviosas de la toxicidad del glutamato inducida por hipoxia (ver eritropoyetina en neuroprotección ).
- El litio ejerce efectos neuroprotectores y estimula la neurogénesis a través de múltiples vías de señalización; inhibe la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), regula al alza las neurotrofinas y los factores de crecimiento (p. ej., factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)), modula las moléculas inflamatorias, regula al alza los factores neuroprotectores (p. ej., linfoma de células B-2 (Bcl- 2), proteína de choque térmico 70 (HSP-70)), y concomitantemente regula negativamente los factores proapoptóticos. Se ha demostrado que el litio reduce la muerte neuronal, la activación microglial, la inducción de ciclooxigenasa-2, los niveles de amiloide-β (Aβ) y tau hiperfosforilada, para preservar la integridad de la barrera hematoencefálica, para mitigar los déficits neurológicos y las alteraciones psiquiátricas, y para mejorar el aprendizaje y resultado de la memoria. [39]
- Neuroprotectina D1 y otras neuroprotectinas (ver mediadores de proresolución especializados # Protectinas / neuroprotectinas derivadas de DHA ) y ciertas resolvinas de la serie D (es decir, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5 y RvD6; ver mediadores de proresolución especializados # Resolvinas derivadas de DHA ) son metabolitos docosanoides del ácido graso omega 3 , ácido docosahexaenoico (DHA), mientras que las resolvinas de la serie E (RvD1, RvD2 y RvD3; consulte mediadores pro-resolución especializados # Las resolvinas derivadas de EPA (es decir, RvE) ) son metabolitos eicosanoides del omega 3 ácido graso, ácido eicosapentaenoico (EPA). Estos metabolitos, que son producidos por la acción de la lipoxigenasa celular , ciclooxigenasa y / o enzimas del citocromo P450 en DHA o EPA, han demostrado tener una potente actividad antiinflamatoria y ser neuroprotectores en varios modelos de enfermedades neurológicas que involucran inflamación, tales como como diversas enfermedades degenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer. [40] [41] Se está desarrollando un análogo metabólicamente resistente de RvE1 para el tratamiento de la enfermedad de la retina y se están desarrollando miméticos de la neuroprotectina D1 para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y la pérdida auditiva. [42]
Ver también
- Neurodegeneración
- Neuroregeneración
Referencias
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Otras lecturas
Artículos
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Libros
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