La hidroxilasa del ácido citidina monofosfo- N- acetilneuramínico (Cmah) es una enzima codificada por el gen CMAH . [4] [5] [6] En la mayoría de los mamíferos, la enzima hidroxila el ácido N-acetilneuramínico (Neu5Ac), produciendo ácido N-glicolilneuramínico (Neu5Gc). [5] Neu5Ac y Neu5Gc son proteínas de la superficie celular de mamíferos que forman parte de la familia del ácido siálico . [7] El equivalente de CMAH en humanos es un pseudogén (CMAHP); [8] no hay Neu5Gc detectable en tejido humano normal. [5] Esta deficiencia tiene una serie de efectos propuestos en los humanos, incluido un mayor crecimiento del cerebro y un mejor reconocimiento de sí mismo por parte del sistema inmunológico humano . [9] [10] La incorporación de Neu5Gc de la carne roja y los productos lácteos en los tejidos humanos se ha relacionado con enfermedades crónicas, incluida la diabetes tipo 2 y la inflamación crónica . [11] [12]
CMAHP | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CMAHP , CMAH , CSAH, ácido citidina monofosfo-N-acetilneuramínico hidroxilasa, pseudogén | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | MGI : 103227 GeneCards : CMAHP | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | n / A | Crónicas 13: 24,33 - 24,48 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Descubrimiento
La vía de biosíntesis de Neu5Gc de Neu5Ac fue descubierta por Shaw y Schauer en 1988, [13] mientras que las secuencias de proteínas y ADN de Neu5Gc, Neu5Ac y CMAHP fueron descritas por Irie et al . en 1998. [5]
Evolución
Los análisis genómicos indican que los genes CMAH están presentes solo en los deuterostomas , algunas algas unicelulares y algunas bacterias . [14] Los parientes de CMAH se han perdido en muchos otros linajes deuterostomos, incluidos tunicados , muchos grupos de peces, el ajolote , la mayoría de los reptiles y todas las aves. [14] Entre los mamíferos, el gen falta o no funciona en los monos del Nuevo Mundo, el erizo europeo, los hurones, algunos murciélagos, el cachalote y el ornitorrinco. [14] Estos animales que carecen de un gen CMAH funcional no expresan Neu5Gc. [14]
La ausencia de Neu5Gc en humanos se debe a una deleción de 92 pb de un exón del gen humano CMAH [5] . Las secuencias que codifican CMAH de ratón, cerdo y chimpancé se han examinado utilizando técnicas de clonación de ADNc y se ha encontrado que son muy similares. [14] Sin embargo, el ADNc humano homólogo difiere de estos ADNc por una deleción de 92 pb en la región 5 '. [14] Esta deleción, que corresponde al exón 5 del gen de la hidroxilasa de ratón, provoca una mutación por desplazamiento del marco de lectura y la terminación prematura de la cadena polipeptídica en los seres humanos. [5] Neu5Gc parece ser indetectable en tejidos humanos porque la versión truncada del ARNm de hidroxilasa humana no puede codificar una enzima activa. [13]
La deleción que desactivó este gen ocurrió aproximadamente 3,2 millones de años , después de la divergencia entre los humanos y los grandes simios africanos , y rápidamente se fijó en la población humana. [9] El linaje de este pseudogen en humanos indica otra profunda división en África que data de 2,9 millones de años, con una compleja historia posterior. [9]
La selección sexual puede haber contribuido a la fijación de CMAH no funcional en humanos. [15] Esta hipótesis ha sido probada en ratones, con hembras portadoras de CMAH no funcional que exhiben incompatibilidad reproductiva con machos portadores de CMAH funcional debido a que los anticuerpos anti-Neu5Gc migran al tracto reproductivo femenino y destruyen el esperma Neu5Gc positivo. [15]
Función en otros mamíferos
Los ácidos siálicos como Neu5Ac y Neu5Gc son componentes terminales de las cadenas de carbohidratos de los glicoconjugados que participan en las interacciones ligando-receptor , célula-célula y célula-patógeno. [4] Se ha demostrado que Neu5Gc está involucrado en una variedad de procesos en ratones, incluido el metabolismo de proteínas , la transducción de señales , el metabolismo de la mayoría de las moléculas orgánicas y la inmunidad. [7]
Grupo sanguíneo Cat AB
El tipo de sangre de un gato está cubierto principalmente por el sistema de grupo sanguíneo AB, determinado por los alelos CMAH que posee un gato. El tipo mayoritario A parece ser dominante sobre el tipo B recesivo, que solo se encuentra con mayor frecuencia en algunas razas. Un tipo "AB" parece expresarse mediante un tercer alelo recesivo. [dieciséis]
Función en humanos
Neu5Gc se ha encontrado en tejido humano normal, con cantidades mayores en tejidos fetales [10] y cancerosos [17] . Los estudios sugieren que Neu5Gc podría ser un excelente marcador de células cancerosas. [17] Dado que Neu5Gc solo puede ser producido por CMAH funcional , que no está presente en humanos, los investigadores han buscado fuentes alternativas de Neu5Gc en humanos. [18] La investigación actual indica que Neu5Gc se incorpora a los tejidos humanos a través del consumo de carnes rojas y lácteos. [18] [11] Este proceso de incorporación implica macropinocitosis , entrega al lisosoma y exportación de Neu5Gc libre al citosol a través del transportador de sialina. [18] [12]
Debido a que Neu5Gc se diferencia de Neu5Ac solo en un oxígeno, se maneja como un ácido siálico nativo por vías bioquímicas humanas . [12] Sin embargo, el sistema inmunológico no funciona de la misma manera; todos los seres humanos tienen cantidades variables de un espectro diverso de anticuerpos anti-Neu5Gc. [11] Si Neu5Gc se incorpora constantemente a los tejidos debido a una dieta rica en carnes rojas y lácteos, los anticuerpos anti-Neu5Gc causan inflamación crónica, especialmente en los vasos sanguíneos y el revestimiento de los órganos huecos. [11] Estos sitios también son lugares comunes para la aterosclerosis y los carcinomas epiteliales , los cuales están asociados con el consumo de carnes rojas y lácteos y se ven agravados por la inflamación crónica. [19] La ingestión de carne roja y la inflamación crónica también se han asociado con enfermedades como la diabetes tipo 2 y la degeneración macular dependiente de la edad , por lo que Neu5Gc también puede estar relacionado con el desarrollo de estos trastornos. [11] [12]
Los datos recientes sugieren que las condiciones hipóxicas en los carcinomas pueden regular positivamente la expresión del transportador de ácido siálico lisosómico necesario para la incorporación de Neu5Gc en tejidos humanos. [19] [12] Además, los factores de crecimiento pueden activar la macropinocitosis mejorada, que puede aumentar la incorporación de Neu5Gc. [12] Los estudios han demostrado que los tejidos fetales también son capaces de absorber Neu5Gc de fuentes dietéticas maternas, lo que puede explicar los niveles elevados de Neu5Gc en el feto humano. [19]
La presencia de Neu5Gc en varios bioterapéuticos derivados de productos animales puede afectar la salud humana y aún se está estudiando. [11] Algunas complicaciones podrían incluir reacciones de hipersensibilidad inmunológica , vida media reducida del bioterapéutico en circulación, formación de complejos inmunes , aumento de la concentración de anticuerpos Neu5Gc, inmunorreactividad mejorada contra el polipéptido bioterapéutico y carga directa de más Neu5Gc en los tejidos. [19]
Implicaciones para la evolución humana
Se pueden usar pseudogenes como CMAH para estudiar la fijación de alelos y la historia demográfica . [20] Los análisis de la diversidad de haplotipos de CMAH se han utilizado para examinar la historia demográfica humana durante el Plio-Pleistoceno . [20]
La pérdida funcional de CMAH después de la divergencia entre los humanos y los grandes simios tiene varias implicaciones para su papel en el desarrollo humano, incluido un crecimiento cerebral menos restringido y una mayor resistencia al correr, dos rasgos que se cree que son importantes para la evolución humana. [9] [21] En la mayoría de los mamíferos, la expresión de CMAH está regulada negativamente en el cerebro, y la regulación positiva experimental de CMAH es letal en ratones. [9] La pérdida experimental de CMAH en ratones aumenta la resistencia al correr y disminuye la fatiga muscular, lo que podría haber sido beneficioso para el Homo ancestral durante la fijación del gen. [21]
Implicaciones para la patogenicidad
La pérdida de Neu5Gc en humanos puede haber contribuido a la resistencia a patógenos generalistas y al aumento de la patogenicidad de patógenos específicos de humanos. [22] El cólera específico para humanos , que emplea ácidos siálicos del huésped para desencadenar una respuesta gastrointestinal, utiliza preferentemente Neu5Ac y es inhibido por Neu5Gc. [22]
La no funcionalización de CMAH ha hecho que los humanos sean más susceptibles a algunos virus al disminuir la diversidad del ácido siálico. [10] Los virus que se unen a Neu5Ac antes de entrar en la célula se ven reforzados por la alta densidad de Neu5Ac, que se reduciría si hubiera otros ácidos siálicos presentes en las membranas celulares humanas . [10] Por ejemplo, la forma más grave de paludismo en los seres humanos, P. falciparum , se une a Neu5Ac en la membrana de los glóbulos rojos . [10] [19] En contraste con estos efectos negativos, la pérdida de CMAH debería proteger a los humanos contra cualquier virus que se dirija a Neu5Gc, como los que causan enfermedades diarreicas en el ganado [10] , E. coli K99 , coronavirus de gastroenteritis transmisible (TGEV) , [19] y virus de los simios 40 (SV40). [19]
Referencias
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000016756 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ a b Kawano T, Koyama S, Takematsu H, Kozutsumi Y, Kawasaki H, Kawashima S, et al. (Julio de 1995). "Clonación molecular de hidroxilasa del ácido citidina monofosfo-N-acetilneuramínico. Regulación de la expresión específica de especies y tejidos del ácido N-glicolilneuramínico" . La revista de química biológica . 270 (27): 16458–63. doi : 10.1074 / jbc.270.27.16458 . PMID 7608218 .
- ^ a b c d e f Irie A, Koyama S, Kozutsumi Y, Kawasaki T, Suzuki A (junio de 1998). "La base molecular de la ausencia de ácido N-glicolilneuramínico en humanos" . La revista de química biológica . 273 (25): 15866–71. doi : 10.1074 / jbc.273.25.15866 . PMID 9624188 .
- ^ "Entrez Gen: CMAH citidina monofosfato-ácido N-acetilneuramínico hidroxilasa (CMP-N-acetilneuraminato monooxigenasa)" .
- ^ a b Kwon DN, Chang BS, Kim JH (2014). "Expresión genética y análisis de la vía de los efectos de la desactivación de CMAH en pulmón, riñón y corazón de ratón" . PLOS ONE . 9 (9): 1–13. Código bibliográfico : 2014PLoSO ... 9j7559K . doi : 10.1371 / journal.pone.0107559 . PMC 4167996 . PMID 25229777 .
- ^ "Hidroxilasa del ácido citidina monofosfo-N-acetilneuramínico CMAHP, pseudogén [Homo sapiens (humano)]" . NCBI GenBank . 12 de octubre de 2019.
- ^ a b c d e Chou HH, Hayakawa T, Diaz S, Krings M, Indriati E, Leakey M, et al. (Septiembre de 2002). "La inactivación de la hidroxilasa del ácido CMP-N-acetilneuramínico ocurrió antes de la expansión del cerebro durante la evolución humana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (18): 11736–41. Código Bibliográfico : 2002PNAS ... 9911736C . doi : 10.1073 / pnas.182257399 . PMC 129338 . PMID 12192086 .
- ^ a b c d e f Varki A (2001). "Pérdida de ácido N-glicolilneuramínico en humanos: mecanismos, consecuencias e implicaciones para la evolución de los homínidos" . Revista Estadounidense de Antropología Física . Supl. 33: 54–69. doi : 10.1002 / ajpa.10018 . PMC 7159735 . PMID 11786991 .
- ^ a b c d e f Padler-Karavani V, Yu H, Cao H, Chokhawala H, Karp F, Varki N, et al. (Octubre de 2008). "Diversidad en especificidad, abundancia y composición de anticuerpos anti-Neu5Gc en humanos normales: posibles implicaciones para la enfermedad" . Glicobiología . 18 (10): 818-30. doi : 10.1093 / glycob / cwn072 . PMC 2586336 . PMID 18669916 .
- ^ a b c d e f Varki A (mayo de 2010). "Papel de coloquio: evolución exclusivamente humana de la genética y la biología del ácido siálico" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 Supl. 2 (supl. 2): 8939–46. Código bibliográfico : 2010PNAS..107.8939V . doi : 10.1073 / pnas.0914634107 . PMC 3024026 . PMID 20445087 .
- ^ a b Shaw L, Schauer R (junio de 1988). "La biosíntesis del ácido N-glicoloilneuramínico se produce por hidroxilación del CMP-glucósido del ácido N-acetilneuramínico". Química biológica Hoppe-Seyler . 369 (6): 477–86. doi : 10.1515 / bchm3.1988.369.1.477 . PMID 3202954 .
- ^ a b c d e f Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D (enero de 2018). "Distribución filogenética de CMP-Neu5Ac hidroxilasa (CMAH), la enzima que sintetiza el xenoantígeno proinflamatorio humano Neu5Gc" . Biología y evolución del genoma . 10 (1): 207–219. doi : 10.1093 / gbe / evx251 . PMC 5767959 . PMID 29206915 .
- ^ a b Ghaderi D, Springer SA, Ma F, Cohen M, Secrest P, Taylor RE, Varki A, Gagneux P (2011). "La selección sexual por inmunidad femenina contra los antígenos paternos puede corregir la pérdida de alelos de función" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (43): 17743–48. Código bibliográfico : 2011PNAS..10817743G . doi : 10.1073 / pnas.1102302108 . PMC 3203784 . PMID 21987817 .
- ^ Bighignoli B, Niini T, Grahn RA, Pedersen NC, Millon LV, Polli M, et al. (Junio de 2007). "Mutaciones de la hidroxilasa del ácido citidina monofosfo-N-acetilneuramínico (CMAH) asociadas con el grupo sanguíneo AB de gato doméstico" . BMC Genetics . 8 : 27. doi : 10.1186 / 1471-2156-8-27 . PMC 1913925 . PMID 17553163 .
- ^ a b Malykh YN, Schauer R, Shaw L (2001). "Ácido N-glicolilneuramínico en tumores humanos". Biochimie . 83 (7): 623–34. doi : 10.1016 / s0300-9084 (01) 01303-7 . PMID 11522391 .
- ^ a b c Tangvoranuntakul P, Gagneux P, Diaz S, Bardor M, Varki N, Varki A, Muchmore E (octubre de 2003). "Captación e incorporación humana de un ácido siálico dietético no humano inmunogénico" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (21): 12045–50. Código bibliográfico : 2003PNAS..10012045T . doi : 10.1073 / pnas.2131556100 . PMC 218710 . PMID 14523234 .
- ^ a b c d e f g Varki A (abril de 2009). "Múltiples cambios en la biología del ácido siálico durante la evolución humana" . Diario de glucoconjugado . 26 (3): 231–45. doi : 10.1007 / s10719-008-9183-z . PMC 7087641 . PMID 18777136 . S2CID 13169985 .
- ^ a b Hayakawa T, Aki I, Varki A, Satta Y, Takahata N (2005). "Fijación del pseudogén de hidroxilasa de ácido CMP-N-acetilneuramínico específico humano e implicaciones de la diversidad de haplotipos para la evolución humana" . Genética . 172 (2): 1139–46. doi : 10.1534 / genetics.105.046995 . PMC 1456212 . PMID 16272417 .
- ^ a b Okerblom J, Fletes W, Patel HH, Schenk S, Varki A, Breen EC (2018). "La inactivación de Cmah similar a la humana en ratones aumenta la resistencia al correr y disminuye la fatigabilidad muscular: implicaciones para la evolución humana" . Actas de la Royal Society B: Ciencias Biológicas . 285 (1886): 20181656. doi : 10.1098 / rspb.2018.1656 . PMC 6158528 . PMID 30209232 .
- ^ a b Alisson-Silva F, Liu JZ, Diaz SL, Deng L, Gareau MG, Marchelletta R, Chen X, et al. (2018). "Pérdida evolutiva humana de expresión epitelial de Neu5Gc y susceptibilidad específica de especie al cólera" . PLOS Patógenos . 14 (6): 1–20. doi : 10.1371 / journal.ppat.1007133 . PMC 6023241 . PMID 29912959 .
Otras lecturas
- Varki A (julio de 2001). "Deficiencia de ácido N-glicolilneuramínico en humanos". Biochimie . 83 (7): 615–22. doi : 10.1016 / S0300-9084 (01) 01309-8 . PMID 11522390 .
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (septiembre de 1996). "Normalización y resta: dos enfoques para facilitar el descubrimiento de genes" . Investigación del genoma . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101 / gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
- Irie A, Suzuki A (julio de 1998). "La hidroxilasa del ácido CMP-N-acetilneuramínico es exclusivamente inactiva en humanos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 248 (2): 330–3. doi : 10.1006 / bbrc.1998.8946 . PMID 9675135 .
- Chou HH, Takematsu H, Díaz S, Iber J, Nickerson E, Wright KL, et al. (Septiembre de 1998). "Se produjo una mutación en la hidroxilasa del ácido siálico CMP humano después de la divergencia Homo-Pan" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (20): 11751–6. Código Bibliográfico : 1998PNAS ... 9511751C . doi : 10.1073 / pnas.95.20.11751 . PMC 21712 . PMID 9751737 .
- Muchmore EA, Diaz S, Varki A (octubre de 1998). "Una diferencia estructural entre las superficies celulares de los humanos y los grandes simios". Revista Estadounidense de Antropología Física . 107 (2): 187–98. doi : 10.1002 / (SICI) 1096-8644 (199810) 107: 2 <187 :: AID-AJPA5> 3.0.CO; 2-S . PMID 9786333 .
- Hayakawa T, Satta Y, Gagneux P, Varki A, Takahata N (septiembre de 2001). "Inactivación mediada por Alu del gen hidroxilasa del ácido CMP-N-acetilneuramínico humano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (20): 11399–404. Código bibliográfico : 2001PNAS ... 9811399H . doi : 10.1073 / pnas.191268198 . PMC 58741 . PMID 11562455 .
- Chou HH, Hayakawa T, Diaz S, Krings M, Indriati E, Leakey M, et al. (Septiembre de 2002). "La inactivación de la hidroxilasa del ácido CMP-N-acetilneuramínico ocurrió antes de la expansión del cerebro durante la evolución humana" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (18): 11736–41. Código Bibliográfico : 2002PNAS ... 9911736C . doi : 10.1073 / pnas.182257399 . PMC 129338 . PMID 12192086 .