En enzimología , una esterol 14-desmetilasa ( EC 1.14.13.70 ) es una enzima que cataliza la reacción química.
esterol 14-desmetilasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.14.13.70 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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- obtusifoliol + 3 O 2 + 3 NADPH + 3 H +4alpha-metil-5alpha-ergosta-8,14,24 (28) -trien-3beta-ol + formiato + 3 NADP + + 4 H 2 O
Los 4 sustratos de esta enzima son obtusifoliol , O 2 , NADPH y H + , mientras que sus 4 productos son 4alpha-metil-5alpha-ergosta-8,14,24 (28) -trien-3beta-ol , formiato , NADP + y H 2 O .
Aunque la lanosterol 14α-desmetilasa está presente en una amplia variedad de organismos, esta enzima se estudia principalmente en el contexto de los hongos , donde desempeña un papel esencial en la mediación de la permeabilidad de la membrana. [1] En los hongos , CYP51 cataliza la desmetilación del lanosterol para crear un precursor importante que finalmente se convierte en ergosterol . [2] Este esteroide luego se abre paso a través de la célula, donde altera la permeabilidad y rigidez de las membranas plasmáticas tanto como lo hace el colesterol en los animales. [3] Debido a que el ergosterol constituye un componente fundamental de las membranas fúngicas, se han desarrollado muchos medicamentos antimicóticos para inhibir la actividad de la 14α-desmetilasa y prevenir la producción de este compuesto clave. [3]
Nomenclatura
Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente las que actúan sobre donantes apareados, con O2 como oxidante e incorporación o reducción de oxígeno. No es necesario que el oxígeno incorporado se derive de O2 con NADH o NADPH como un donante, y la incorporación de un átomo de oxígeno en el otro donante. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es esterol, NADPH: oxidorreductasa de oxígeno (escisión de 14-metilo). Otros nombres de uso común incluyen obtusufoliol 14-desmetilasa, lanosterol 14-desmetilasa, lanosterol 14-alfa-desmetilasa y esterol 14-alfa-desmetilasa. Esta enzima participa en la biosíntesis de esteroides . [2]
Estas no son las subfamilias típicas de CYP, pero solo se crea una subfamilia para cada grupo taxonómico principal. CYP51A para animales A , CYP51B para B acteria. CYP51C para C. hromista , CYP51D para D ictyostelium , CYP51E para E uglenozoa, CYP51F para F ungi. Los grupos con solo un CYP51 por especie se denominan todos por un nombre: CYP51A1 es para todos los CYP51 animales, ya que son ortólogos. Lo mismo es cierto para CYP51B, C, D, E y F. CYP51G (plantas verdes) y CYP51H ( monocotiledóneas solo hasta ahora) tienen números de secuencia individuales.
Subfamilia CYP | etimología | Reino |
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CYP51A | A nimals | Metazoos |
CYP51B | B acteria | Bacterias |
CYP51C | C hromista | Cromista |
CYP51D | D ictyostelium | Amebozoos |
CYP51E | E uglenozoos | Excavata |
CYP51F | F ungi | Hongo |
CYP51G | G plantas reen | Archaeplastida |
CYP51H | monocotiledóneas en Archaeplastida |
Función
También se conoce bien el papel biológico de esta proteína. Los productos desmetilados de la reacción CYP51 son intermedios vitales en las vías que conducen a la formación de colesterol en humanos, ergosterol en hongos y otros tipos de esteroles en plantas. [4] Estos esteroles se localizan en la membrana plasmática de las células, donde desempeñan un papel estructural importante en la regulación de la fluidez y permeabilidad de la membrana y también influyen en la actividad de las enzimas, los canales iónicos y otros componentes celulares que están incrustados en su interior. [1] [5] [6] Con la proliferación de enfermedades inmunosupresoras como el VIH / SIDA y el cáncer , los pacientes se han vuelto cada vez más vulnerables a las infecciones micóticas oportunistas (Richardson et al.). Buscando nuevos medios para tratar tales infecciones, los investigadores de fármacos han comenzado a apuntar a la enzima 14α-desmetilasa en los hongos; La destrucción de la capacidad de las células fúngicas para producir ergosterol provoca una alteración de la membrana plasmática, lo que da como resultado una fuga celular y, en última instancia, la muerte del patógeno ( DrugBank ).
Los azoles son actualmente la clase más popular de antifúngicos utilizados tanto en entornos agrícolas como médicos. [3] Estos compuestos se unen como sexto ligando al grupo hemo en CYP51, alterando así la estructura del sitio activo y actuando como inhibidores no competitivos . [7] La eficacia de imidazoles y triazoles ( subclases de azol comunes ) como inhibidores de la 14α-desmetilasa se ha confirmado a través de varios experimentos. Algunos estudios prueban cambios en la producción de importantes intermedios de ergosterol aguas abajo en presencia de estos compuestos. [8] Otros estudios emplean espectrofotometría para cuantificar las interacciones azol-CYP51. [3] La coordinación de los azoles con el grupo hemo protésico en el sitio activo de la enzima provoca un cambio característico en la absorbancia de CYP51 , creando lo que comúnmente se conoce como un espectro de diferencia de tipo II. [9] [10]
El uso prolongado de azoles como antifúngicos ha dado lugar a la aparición de resistencia a los medicamentos entre ciertas cepas de hongos. [3] Las mutaciones en la región codificante de los genes CYP51, la sobreexpresión de CYP51 y la sobreexpresión de los transportadores de salida de membrana pueden generar resistencia a estos antifúngicos. [11] [12] [13] [14] [15] En consecuencia, el enfoque de la investigación sobre los azólicos está comenzando a cambiar hacia la identificación de nuevas formas de sortear este gran obstáculo. [3]
Estructura
A finales de 2007, se han resuelto 6 estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1H5Z , 1U13 , 1X8V , 2BZ9 , 2CI0 y 2CIB .
Referencias
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- ^ a b Lepesheva GI, Waterman MR (marzo de 2007). "Citocromo P450 de esterol 14alfa-desmetilasa (CYP51), un P450 en todos los reinos biológicos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1770 (3): 467–77. doi : 10.1016 / j.bbagen.2006.07.018 . PMC 2324071 . PMID 16963187 .
- ^ a b c d e f Becher R, Wirsel SG (agosto de 2012). "Citocromo P450 fúngico esterol 14α-desmetilasa (CYP51) y resistencia a azol en patógenos humanos y vegetales". Microbiología y Biotecnología Aplicadas . 95 (4): 825–40. doi : 10.1007 / s00253-012-4195-9 . PMID 22684327 . S2CID 17688962 .
- ^ Lepesheva GI, Waterman MR (enero de 2011). "Base estructural para la conservación en la familia CYP51" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1814 (1): 88–93. doi : 10.1016 / j.bbapap.2010.06.006 . PMC 2962772 . PMID 20547249 .
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Otras lecturas
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