Las enterobacterias resistentes a carbapenemas ( CRE ) o las enterobacterias productoras de carbapenemasas ( CPE ) son bacterias gramnegativas resistentes a la clase de antibióticos carbapenémicos , considerados fármacos de último recurso para este tipo de infecciones. Son resistentes porque producen una enzima llamada carbapenemasa que desactiva la molécula del fármaco. [1] La resistencia puede variar de moderada a severa. Las enterobacterias son comensales y agentes infecciosos comunes . Los expertos temen a la CRE como la nueva " superbacteria "". [2] Las bacterias pueden matar hasta la mitad de los pacientes que contraen infecciones del torrente sanguíneo . [3] Tom Frieden , ex director de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades se ha referido a CRE como" bacterias de pesadilla ". [3] [4 ] Ejemplos de enzimas que se encuentran en ciertos tipos de CRE son KPC ( Klebsiella pneumoniae carbapenemase) y NDM (New Delhi Metalo-beta-lactamase). KPC y NDM son enzimas que descomponen los carbapenémicos y los hacen ineficaces. Ambas enzimas también como la enzima VIM (Metalo-β-lactamasa mediada por Verona Integron) también se ha informado en Pseudomonas . [5]
Definición
Las enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE) se han definido como Escherichia coli , Enterobacter aerogenes , complejo de Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumoniae o Klebsiella oxytoca no susceptibles a carbapenémicos y resistentes a cefalosporinas de espectro extendido . Algunos excluyen de la definición la resistencia al ertapenem. [6]
Factores de riesgo
Los hospitales son los principales lugares de transmisión de infecciones causadas por CRE. Hasta el 75% de los ingresos hospitalarios atribuidos a CRE fueron de centros de atención a largo plazo o transferidos de otro hospital. [7] Las prácticas de mantenimiento subóptimas son la principal causa de transmisión de CRE. Esto incluye la falta de limpieza y desinfección adecuada de los gabinetes de medicamentos, otras superficies en las habitaciones de los pacientes y equipos médicos portátiles, como equipos de rayos X y ultrasonido que se utilizan tanto para pacientes con CRE como para pacientes que no lo son. [8] Hasta ahora, los CRE han sido principalmente agentes infecciosos nosocomiales . Casi todas las infecciones por CRE ocurren en personas que reciben atención médica significativa en hospitales, centros de cuidados intensivos a largo plazo o residencias de ancianos. [3] Los factores de riesgo independientes para la infección por CRE incluyen el uso de antibióticos betalactámicos y el uso de ventilación mecánica . También se ha demostrado que los pacientes con diabetes tienen un riesgo elevado de contraer infecciones por CRE. [8] En comparación con otros pacientes hospitalizados, los ingresados en instalaciones de cuidados intensivos a largo plazo (LTAC) tienen una incidencia significativamente mayor de tasas de colonización e infección. [9] Otro estudio multicéntrico de 2012 encontró que más del 30% de los pacientes con exposición reciente a LTAC estaban colonizados o infectados con CRE. [10] Una persona susceptible a la transmisión de CRE tiene más probabilidades de ser mujer, tener una mayor cantidad de días de nutrición parenteral (es decir, días en los que la persona recibió nutrición a través del torrente sanguíneo) y haber tenido una cantidad significativa de días respirando un ventilador. [8] Las infecciones por Klebsiella pneumoniae resistente a los carbapenémicos se relacionaron con el trasplante de órganos / células madre, la ventilación mecánica, la exposición a antimicrobianos y, en general, una estancia hospitalaria más prolongada. [11] Las personas con más probabilidades de adquirir bacterias resistentes a los carbapenémicos son las que ya reciben atención médica. [12] En un estudio realizado en el centro médico Sheba, hubo una tendencia hacia peores puntuaciones de comorbilidad de Charleson en pacientes que adquirieron CRKP durante su estadía en la UCI. [13] Los que corren mayor riesgo son los pacientes que reciben un implante de órganos o células madre, el uso de ventilación mecánica o tienen que tener una estadía prolongada en el hospital junto con la exposición a antimicrobianos. En un estudio realizado en Singapur, la adquisición de Enterobacteriaceae resistentes a ertapenem a la adquisición de CRE. [14] La exposición a antibióticos, especialmente fluoroquinolonas, y la hospitalización previa aumentaron drásticamente el riesgo de contraer bacterias resistentes a los carbapenémicos. Este estudio encontró que la adquisición de resistencia a carbapenem tiene una tasa de mortalidad significativamente más alta y una respuesta clínica más pobre en comparación con la adquisición de resistencia a ertapenem.
La bacteruria (también conocida como infección del tracto urinario ) causada por CRKp y CSKp tiene factores de riesgo similares. Estos incluyen el uso previo de antibióticos, la admisión a una UCI, el uso de un catéter urinario permanente y procedimientos u operaciones invasivos previos. Un estudio retrospectivo de pacientes con infección por CRKp y CSKp afirmó que el uso de cefalosporinas (una clase de antibióticos lactámicos β) antes de procedimientos invasivos fue mayor en pacientes con infección por CRKp, lo que sugiere que es un factor de riesgo. [15]
En un estudio de tres años, se demostró que la prevalencia de CRE es proporcional a la duración de las estancias de los pacientes en esos hospitales. También se observaron políticas con respecto a la precaución de contacto para pacientes infectados o colonizados por patógenos gramnegativos en los hospitales que informaron disminuciones en la prevalencia de CRE. [dieciséis]
Un estudio de caso mostró que los pacientes con una respuesta inmune comprometida son especialmente susceptibles tanto a la exposición como a la infección por CRE. En un estudio, un paciente anciano con leucemia linfoblástica aguda que estaba siendo tratado en un centro de atención a largo plazo contrajo una infección por CRE. [17] Su edad y condición, combinadas con su entorno y la regulación por un catéter y ventilación mecánica, contribuyeron a una mayor susceptibilidad. Esto resalta la importancia de encontrar la fuente de la bacteria, ya que los miembros de esta clase de pacientes tienen un riesgo continuo de infección. [18] El control de infecciones y la prevención de CRE debe ser el enfoque principal en el manejo de pacientes de alto riesgo. [ cita requerida ]
Otro factor de riesgo importante es estar en un país con distribución de antibióticos no regulada. En los países donde los antibióticos se venden sin receta y se pueden obtener sin receta, la incidencia y la prevalencia de las infecciones por CRE fueron más altas. Un estudio de Japón encontró que el 6.4% de los adultos sanos portaban cepas productoras de BLEE (principalmente cefotaximasa) en comparación con el 58.4% en Tailandia, donde los antibióticos están disponibles sin receta y sin receta. Un grupo de investigación egipcio descubrió que el 63,3% de los adultos sanos estaban colonizados. [10]
En febrero de 2015, la FDA informó sobre un riesgo de transmisión cuando las personas se someten a un procedimiento de gastroenterología llamado colangiopancreatografía retrógrada endoscópica , donde un endoscopio ingresa a la boca, pasa por el estómago y termina en el duodeno ; si no se desinfecta completamente, el dispositivo puede transmitir CRE de un paciente a otro. [19] La comunicación de seguridad de la FDA se produjo un día después de que el Sistema de Salud de UCLA , Los Ángeles, notificara a más de 100 pacientes que podrían haber sido infectados con CRE durante las endoscopias entre octubre de 2014 y enero de 2015. [20] La FDA había emitido su primera aviso sobre los dispositivos en 2009. [21]
Transmisión por animales
Debido a que la propagación de la bacteria CRE de animales a humanos puede convertirse en un problema en el futuro, se recomienda monitorear la CRE en el ganado, así como en los humanos. [ cita requerida ]
Mecanismo
Función antibiótica
La familia de moléculas de antibióticos β-lactámicos consta de cuatro grupos: cefalosporinas, monobactam, penicilinas y carbapenémicos. [22] Diferentes fármacos, como ertapenem, imipenem, meropenem y doripenem, pertenecen a la clase de antibióticos carbapenémicos.
Estos antibióticos comparten una estructura y un mecanismo de acción comunes. Entran en el espacio periplásmico a través de las porinas , donde luego inhiben las transpeptidasas (que también se conocen como proteínas de unión a penicilina (PBP)), enzimas que facilitan los enlaces cruzados de péptidos durante la síntesis de la pared celular. Su unión al sitio activo de PBP se ve facilitada en parte por su estructura común, que es similar a la de D-alanil-D-alanina. D-alanil-D-alanina es un residuo en la subunidad del péptido NAM involucrado en la construcción de peptidoglicano . [22] El carbapenem se une covalentemente a las PBP, lo que hace que las transpeptidasas pierdan irreversiblemente su actividad catalítica. [22] La inhibición de las transpeptidasas evita la formación de enlaces cruzados entre los polímeros de peptidoglicano y provoca una acumulación de precursores de peptidoglicano. El peptidoglicano recién formado se debilita por la ausencia de enlaces cruzados. La actividad continua de las autolisinas , que funcionan como lisozimas y escinden los enlaces glucosídicos y peptídicos del peptidoglicano en el periplasma, debilita la pared celular y conduce al estallido osmótico de la célula bacteriana.
Una cualidad única de los carbapenémicos es su resistencia a la hidrólisis por plásmidos bacterianos y β-lactamasas de espectro extendido mediadas por cromosomas (BLEE). [23]
Resistencia a los carbapenémicos
En general, el carbapenem, un antibiótico β-lactámico , se dirige a las células inhibiendo las transpeptidasas (proteínas de unión a penicilina). Esto evita la síntesis de peptidoglicano , un componente estructural necesario, que conduce a la lisis celular. La resistencia al carbapenem entre las bacterias gramnegativas en general (es decir, incluidas las bacterias distintas de las enterobacterias) se puede adquirir a través de varios mecanismos.
- En algunas especies resistentes se ha observado el transporte activo de fármacos carbapenémicos fuera de la célula, aumento de la salida del fármaco . [ cita requerida ]
- Un mecanismo de resistencia es la mutación o la pérdida de las porinas de la membrana externa , lo que evita que los antibióticos entren en las células. [24] Los cambios en el gen de la proteína porina provocan un cambio de marco , alterando la estructura y función de la porina. [24] Los cambios en la proteína porina dificultan la difusión del carbapenem y otros antibióticos en el periplasma. [25] Las bacterias que expresan β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) transmitidas por plásmidos pueden volverse resistentes a los carbapenémicos si hay una secuencia de inserción o una duplicación de cuatro nucleótidos dentro de los genes cromosómicos de las proteínas porinas de la membrana externa. [24] Klebsiella pneumoniae se ha asociado con la falta de proteínas porinas de la membrana externa, OmpK35 y OmpK36. La pérdida de porinas OmpK36 puede atribuirse a mutaciones puntuales que dan como resultado la terminación prematura de la traducción, lo que da como resultado una proteína truncada y, en consecuencia, no funcional. [26] Estas proteínas de la membrana externa están involucradas en la transferencia del material genético antimicrobiano en la célula. La pérdida de OmpK35 y OmpK36 o solo de OmpK36 [26] conduce a la resistencia a los carbapenémicos. En Klebsiella pneumoniae , la falta de OmpK35 u OmpK36 conduce a la resistencia a los carbapenémicos, pero con la falta de ambas proteínas, existe un alto nivel de resistencia. [27] Un aumento observado de 32 a 64 veces en las concentraciones inhibitorias mínimas ocurre para los carbapenémicos cuando ambas proteínas no se expresan. [27]
- Las CRE producen carbapenemasas, una forma de β-lactamasa. [26] Estas enzimas rompen el anillo β-lactámico, un componente esencial de los antibióticos β-lactámicos que son reconocidos y unidos a las PBP. Las carbapenemasas se dividen en diferentes clases, según la estructura de la enzima y el mecanismo por el cual hidrolizan el anillo de β-lactámicos. Las dos grandes categorías de carbapenemasas son las serina-carbopenemasas, que contienen serina en el sitio activo, y las metalocarbapenemasas, que contienen zinc en el sitio activo. Las carbapenemasas de clase A son carbapenemasas de serina y están codificadas en el cromosoma de la bacteria o en un plásmido. Se requiere una serina en la posición 70 en el sitio activo de esta clase de enzimas para que ocurra la hidrólisis de β-lactámicos. Las carbapenemasas de clase D, también denominadas β-lactamasas OXA, son β-lactamasas de serina. Están codificados en plásmidos y contienen una gran variabilidad en la secuencia de aminoácidos. El mecanismo de resistencia a las carbapenemasas de clase D se debe a la formación de un intermedio de acilo al romper el anillo β-lactámico. Las carbapenemasas de clase B son metalolactamasas y requieren zinc en el sitio activo para la hidrólisis. [28] [29] [30]
- Se encontró que un aislado clínico de E. coli de la muestra de esputo de un paciente ingresado en un hospital de Beijing adquiría resistencia al carbapenem a través de mutaciones no observadas previamente. Implicaba una mutación de un gen regulador marR y la expresión de una porina de membrana normalmente no traducida yedS; Se demostró que ambas mutaciones tienen efectos sobre la capacidad de esta cepa de E. coli para resistir los carbapenémicos. La cepa carecía de las proteínas de la membrana externa OmpF y OmpC, y mostraba una mayor expresión de una bomba de eflujo de múltiples fármacos , pero no producía carbapenemasa. [31] [32]
La CR Pseudomonas aeruginosa suele estar presente en las unidades de cuidados intensivos y puede provocar infecciones peligrosas. [33] En los hospitales tailandeses, de 261 muestras de P. aeruginosa resistentes a múltiples fármacos recolectadas (que no forma parte de las Enterobacteriaceae), el 71,65% eran resistentes a los carbapenémicos. [33]
Transferencia entre bacterias
Las bacterias gramnegativas pueden desarrollar y transferir resistencia a los lactámicos β (incluida la resistencia a los carbapenémicos) de muchas formas. Pueden generar nuevas β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) a partir del espectro existente de β-lactamasas mediadas por plásmidos mediante la sustitución de aminoácidos. Pueden adquirir genes que codifican BLEE a partir de bacterias ambientales. Pueden aumentar la expresión de genes de β-lactamasa codificados por cromosomas ( genes bla ) debido a modificaciones en la secuencia del promotor y el gen regulador. Pueden movilizar genes bla a través de integrones o transferencia horizontal de islas genómicas a otras especies y cepas gramnegativas. [34] [35] Pueden diseminar carbapenemasas mediadas por plásmidos. Finalmente, pueden disminuir o incluso inhibir la expresión de genes de porina. [36]
En la resistencia a los carbapenémicos intervienen tres clases principales de enzimas: carbapenemasas de clase A, metalo-β-lactamasas de clase B (MBL) y β-lactamasas de clase D (OXA). Los cuatro grupos conocidos de carbapenemasas de clase A son: SME (tres tipos asociados con S. marcescens ), IMI (presente en E. cloacae ), GES (16 variantes encontradas hasta ahora en P. aeruginosa predominantemente pero también encontradas en K. pneumoniae y E. coli ) y KPC (10 tipos de carbapenemasa de K. pneumoniae ). [36] En el Centro Médico UVA, se descubrió un mecanismo de transferencia de la resistencia a los carbapenémicos dependiente de KPC en la transmisión de un plásmido que lleva el transposón (Tn4401), que contiene el gen KPC ( bla KPC ), a varias bacterias, incluida Enterobacter cloacae , Klebsiella oxytoca , E. coli y Citrobacter freundii . [37] Las metalo-β-lactamasas de clase B (MBL) se encuentran principalmente en bacterias Gram-negativas y bacterias ambientales. Las subclases de enzimas MBL son B1, B2 y B3. Las MBL tienen diversas funciones enzimáticas y tienen la capacidad de hidrolizar antibióticos β-lactámicos. Las β-lactamasas de clase D (OXA), que hidrolizan la oxacilina, constituyen un buen ejemplo de la variedad de mecanismos que pueden utilizarse para transferir la resistencia. Los genes bla OXA que codifican β-lactamasas OXA se encuentran tanto en cromosomas como en plásmidos, y tienen su reservorio natural en bacterias ambientales y microflora de aguas profundas. Se ha demostrado que las inserciones en las proximidades de estos genes aumentan la fuerza de sus promotores y aumentan la resistencia. Debido a estas características, se ha producido una amplia difusión geográfica de la resistencia a la carbapenemasa OXA en particular. [36]
La propagación facilitada de la resistencia a los carbapenémicos parece tener múltiples orígenes y la introducción repetida en el Reino Unido de bacterias con el gen bla OXA-48 mediante la transferencia horizontal de plásmidos similares a pOXA-48a. Un estudio reciente en el Reino Unido examinó 26 aislamientos de Enterobacteriaceae que consisten en un conjunto diverso de tipos de secuencia (ST) de K. pneumoniae , E. coli y Enterobacter cloacae productoras de carbapenemasas similares a OXA-48. Sus hallazgos incluyeron:
- 25 de las 26 cepas tenían el gen bla OXA-48 .
- 21 de estos aislamientos tenían plásmidos de resistencia que podían transferirse por conjugación; 20 de estos transformantes tenían los tres genes funcionales, repA , traU y parA encontrados en pOXA-48a.
- En ST38 E. coli , no se encontraron transconjugantes OXA-48 y solo tenía el gen parA .
- La cepa india de K. pneumonia tenía un plásmido que codificaba OXA-181 (que tenía mayor resistencia al carbapenem) y tampoco podía transferirse por conjugación y no tenía ninguno de los tres genes funcionales encontrados en pOXA-48a. [38]
Bacterias Gram-negativo
Las vesículas de la membrana externa (OMV), que pueden transferir ADN entre células bacterianas, son producidas por células bacterianas metabólicamente activas, y las OMV no son el resultado de la lisis celular o la muerte celular. Las cepas patógenas pueden producir alrededor de 10-25 veces más vesículas que una cepa no patógena, lo que hace que esto sea muy relevante para la transferencia de resistencia a carbapenémicos. [39] Las OMV protegen a los plásmidos de ser digeridos extracelularmente por nucleasas que pueden encontrarse en el medio ambiente, lo que favorece la transferencia horizontal de genes . [39]
Análisis de laboratorio
Método de la placa de agar
Se ven variaciones en los medios utilizados para la inoculación. Muchos estudios utilizan medios con 1 a 2 mg / l de imipenem. Sin embargo, las bacterias que producen OXA-48 u OXA-181 dan como resultado una resistencia de bajo nivel, que no se puede detectar de manera eficiente debido a la alta concentración. [40] Por lo tanto, los medios de detección más recientes utilizan caldo que contiene 0,5 a 1 mg / l de imipenem o 0,5 mg / l de ertapenem .
Las desventajas de este enfoque incluyen el retraso de los resultados de la inoculación y la imposibilidad de identificar el tipo de carbapenemasa.
Método de difusión por disco
Los laboratorios de los hospitales pueden utilizar el método de difusión por disco para detectar CRE. En esta técnica, los discos de antibióticos se colocan en placas de agar Mueller Hinton que ya han sido inoculadas con la cepa de muestra. A continuación, las placas se incuban durante la noche a 37ºC. Después de la incubación, se miden las zonas de inhibición que rodean los distintos discos de antibióticos y se comparan con las pautas del Clinical and Laboratory Standard Institute. La identificación de KPC, MBL y OXA se puede lograr demostrando una inhibición sinérgica con ácido fenilborónico, EDTA o ninguno, respectivamente. [41]
En un estudio realizado en Tailandia sobre CRE en entornos hospitalarios, la resistencia a los carbapenémicos se definió como cualquier cepa que muestra resistencia a al menos uno de los tres antibióticos carbapenémicos probados. [33]
Método de PCR
Se están desarrollando metodologías de cribado basadas en PCR para varios genes responsables de la resistencia. Aceleran la detección y pueden diferenciar fácilmente entre genes de carbapenamasa, a veces en un formato multiplex. Los costos de las pruebas de PCR están disminuyendo y la confiabilidad de las pruebas de base molecular se relaciona más con la presencia de genes y la expresión de genes para la producción de la carbapenamasa relevante. Se utilizó PCR arbitraria anidada (ARB-PCR) durante un brote de CRE en 2007 en el Centro Médico de la Universidad de Virginia para identificar el plásmido bla KPC específico involucrado en la transmisión de la infección, y los investigadores sugieren que ARB-PCR también se puede usar para identificar otros métodos de propagación de CRE. [37]
MALDI-TOF MS
Otro estudio utilizó espectrometría de masas de tiempo de vuelo por ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI-TOF MS) para determinar los patrones de resistencia en bacterias a partir de hemocultivos recién positivos. [ cita requerida ] MALDI-TOF MS puede detectar cambios en las relaciones de masa a carga. Las bacterias resistentes a cabapenem a menudo emplean β-lactamasas, que alteran físicamente la estructura de los antibióticos β-lactámicos. Dado que esto provoca un cambio en la masa del antibiótico, las bacterias resistentes son detectables por MALDI-TOF MS. Las pruebas clínicas aceptadas a menudo requieren una incubación durante la noche antes de leer el resultado, pero la EM MALDI-TOF puede devolver los resultados en solo 4 a 5 horas. [ cita requerida ]
MALDI-TOF no puede detectar bacterias resistentes, que no interrumpen físicamente el antibiótico β-lactámico, es decir, donde no se produce ningún cambio de masa. Por lo tanto, el método sirve mejor como una primera evaluación para los pacientes ingresados en el hospital, pero debe seguirse con pruebas secundarias. [42]
Prevención
Los investigadores encontraron reservorios ambientales de bacterias CRE en los sumideros y desagües de la UCI. A pesar de los múltiples intentos de esterilizar estos fregaderos y desagües, utilizando detergentes y vapor, el personal del hospital no logró deshacerse del CRE. Debido a la resistencia bacteriana a las medidas de limpieza, el personal debe tomar precauciones extremas para mantener ambientes estériles en hospitales que aún no estén infectados con bacterias resistentes a CRE. [43]
Uno de los principales medios de transmisión son los sumideros, por lo que el personal debe tomar precauciones adicionales para mantener condiciones de esterilidad. Los hospitales podrían reducir la transmisión mediante la creación de lavabos con diseños que podrían reducir las salpicaduras. Otro método para reducir la transmisión de un fregadero a otro es tener cepillos de fregadero en cada habitación que serían para limpiar ese fregadero individual solo. El personal del hospital debe estar capacitado para no desechar los desechos clínicos por los fregaderos de las habitaciones de los pacientes. Un hospital en Melbourne, Australia, implementó estrategias similares a estas para reducir la transmisión y prevenir una mayor infección de más pacientes de la UCI. Armados con el conocimiento de su estado como sitios de transmisión de CRE, los hospitales deben tener especial cuidado para monitorear los brotes de CRE dentro de sus salas. La detección eficiente y precisa de CRE es el primer paso. Las enterobacterias se encuentran con mayor frecuencia en la flora intestinal. El uso de hisopos de heces y rectales son, por lo tanto, los métodos más confiables para evaluar la resistencia. [43]
No existe un código de facturación para CRE bajo Medicare o Medicaid , lo que dificulta el seguimiento a nivel nacional en los EE. UU. Otro desafío al que se enfrentan los esfuerzos para controlar la transmisión es el hecho de que, aunque los centros de atención a largo plazo se han indicado en gran medida como los principales centros de incidencia , amplificación y propagación de CRE, los estudios que han controlado esta transmisión han encontrado que la CRE se está propagando en otros hospitales afiliados, lo que indica que los centros de cuidados intensivos a largo plazo probablemente no sean los únicos culpables de la propagación de CRE y otros medicamentos resistentes a múltiples fármacos. organismos. [8]
Un método que se ha encontrado eficaz es examinar y aislar a los pacientes que ingresan de otras instalaciones y renovar el enfoque en el lavado de manos. No se están desarrollando nuevos fármacos para las bacterias y la rápida adaptación de las bacterias a los nuevos fármacos hace que la inversión en su desarrollo no sea rentable, ya que el nuevo fármaco se volvería inútil rápidamente. [2] Los estudios han encontrado que la incidencia y prevalencia de CRE se puede reducir aplicando intervenciones específicas que incluyen mayores medidas de higiene y esterilización de equipos, incluso en poblaciones donde la prevalencia de infección supera el 50% de los pacientes. [8] Sin embargo, la limpieza ambiental adicional para controlar la transmisión no ha sido verificada mediante ensayos controlados. [44] Es probable que la participación de las autoridades de salud pública locales y nacionales sea fundamental para garantizar una aplicación más amplia y sostenible de estas medidas.
La prevención es una de las principales prioridades para reducir la transmisión de CRE de persona a persona. Esto es especialmente cierto porque las opciones de tratamiento limitadas están disponibles para usar después de que se desarrolle la resistencia a los carbapenémicos. La mayoría de las investigaciones actuales exigen un enfoque coordinado y multifacético para la prevención y contención de infecciones, y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades han publicado pautas preliminares para el control de la transmisión de CRE. [45] Los expertos abogan por un enfoque proactivo, basado en la creencia de que será más rentable combatir el problema antes de que se establezca. Sin embargo, cuando los recursos financieros y de personal inmediatos son limitados, los administradores de atención médica pueden verse obligados a responder de manera reactiva, con el objetivo de reducir cualquier transmisión adicional. [46]
Aunque existe un consenso sobre la necesidad de protocolos de prevención, las prácticas de control de infecciones a menudo varían entre hospitales, incluso dentro de un área geográfica cercana. En una encuesta de 15 hospitales dentro del área de Toronto, muchos hospitales emplearon diversas combinaciones de prácticas básicas de control de infecciones. Se observaron ocho prácticas diferentes entre los 15 hospitales, algunas de las cuales se incluyeron en la publicación más reciente de guías de la Agencia de Salud Pública de Canadá . [47] Algunas de estas recomendaciones incluyen pruebas de laboratorio, vigilancia activa, detección (frotis rectal, urocultivo), higiene de manos, equipo de protección personal , limpieza ambiental, manejo de residuos de lavandería y aislamiento con equipo dedicado y personal de enfermería. Sin embargo, solo cinco hospitales tenían políticas escritas que describían cómo responder a un brote. [48] Muchas iniciativas de salud pública se están moviendo hacia un enfoque más estandarizado en múltiples niveles: entre las instalaciones locales (especialmente cuidados intensivos y a largo plazo), hospitales regionales, instituciones nacionales y prácticas globales. [ cita requerida ] Un enfoque estandarizado de prevención puede ayudar a reducir de manera más efectiva la aparición de CRE. [ cita requerida ]
Se implementó un plan de control de infecciones en el Centro Médico Kaplan en Israel para controlar un brote hospitalario de K. pneumoniae resistente a carbapenémicos . El plan integral incluía pautas para la cohorte de pacientes en lugares separados, limpieza con hipoclorito de 1,000 ppm , detección de aislamientos de hisopos rectales y distribución de hojas de instrucciones educativas, conferencias para todo el personal médico y capacitación. El hospital también implementó un sistema informático automatizado que actualizaba las historias clínicas de los pacientes cuando se informaban nuevos casos, si los pacientes eran portadores y qué precauciones tomar al tratar con dichos pacientes. Este plan se evaluó en un estudio cuasiexperimental a través de la incidencia de casos clínicos, la tasa de infección cruzada y la tasa de detección de portadores en pacientes ingresados con mayor riesgo de portador. El estudio tuvo una disminución de 16 veces en la incidencia de K. pneumoniae resistente , que se mantuvo durante 30 meses. El plan puede proporcionar un modelo para que otros hospitales contengan brotes de bacterias resistentes a los carbapenémicos. [49] Una reducción en el uso de dispositivos invasivos innecesarios, incluidos los catéteres urinarios, podría ayudar a reducir la transmisión de CRE. [8]
Se ha probado la eficacia de varios métodos para mejorar la higiene ambiental completa de la unidad de cuidados intensivos. Un estudio realizado en 2010 en 3532 superficies ambientales de alto riesgo en 260 habitaciones de unidades de cuidados intensivos en 27 hospitales de cuidados intensivos (UCI) evaluó la consistencia en la que estas superficies cumplían con los estándares de limpieza básicos. Se encontró que solo el 49,5% de las superficies de los objetos de alto riesgo cumplían con este criterio de referencia. Los objetos que menos se limpiaron fueron los interruptores de luz del baño, las perillas de las puertas de las habitaciones y los limpiadores de camas. Se lograron mejoras significativas en la limpieza de la sala de la UCI a través de un enfoque estructurado que incorporó un método de focalización de superficie simple y altamente objetivo y retroalimentación de desempeño repetida para el personal de superficie ambiental. Los métodos específicos incluyeron la implementación de un proceso de evaluación objetivo, la educación del personal de las superficies ambientales, la retroalimentación programática y la capacitación continua para minimizar la propagación de infecciones asociadas al hospital. Los autores notaron una mejora en la minuciosidad de la limpieza en un 71% desde la línea de base para todo el grupo de hospitales involucrados. [50]
Tratos
Fosfomicina
Se han probado varios fármacos antimicrobianos para el tratamiento eficaz de la CRE. La fosfomicina es un agente antimicrobiano que actúa para inhibir la UDP-N-acetilglucosamina enolpiruvil transferasa (MurA) que cataliza uno de los primeros pasos de la síntesis de la pared celular bacteriana y es eficaz contra bacterias aerobias Gram negativas y positivas, como CRE. Un metaanálisis de 17 estudios que investigaban la efectividad clínica de la fosfomicina en cuatro cepas de Enterobacteriaceae resistentes a múltiples fármacos encontró 11 que informaron que más del 90% de los aislados bacterianos eran sensibles a la fosfomicina.
El elevado nivel de actividad antimicrobiana de la fosfomicina se puede atribuir al hecho de que la resistencia a este antibiótico en Enterobacteriaceae está codificada cromosómicamente y no mediada por plásmidos. Esto provoca una disminución de la capacidad de supervivencia de la bacteria. Las bacterias que son naturalmente resistentes a la fosfomicina son menos robustas y menos patógenas. [51]
Tigeciclina
La tigeciclina , un miembro de los antibióticos glicilciclinas, ha demostrado ser una terapia eficaz contra las enterobacterias que suelen mostrar resistencia a la tetraciclina , [52] porque la tigeciclina tiene una mayor afinidad de unión con los sitios ribosómicos que la tetraciclina. [ cita requerida ] La tigeciclina es capaz de matar casi todas las BLEE y las cepas aisladas de E. coli multirresistentes (MDR) y la gran mayoría de las BLEE y las cepas de las especies de Klebsiella MDR . [ cita requerida ]
Una revisión de 2008 de 42 estudios de susceptibilidad in vitro de bacterias a la tigeciclina mostró que MDR K. pneumoniae y E. coli , incluidas aquellas que eran resistentes a los carbapenémicos, eran susceptibles más del 90% de las veces. Se ha tratado a un número limitado de pacientes con tigeciclina, pero la FDA lo ha aprobado en ciertos casos con sinergias de otros fármacos. El número limitado de pacientes indica que se necesitan más ensayos para determinar la efectividad clínica general. [53]
Aunque la tigeciclina es una de las primeras líneas de defensa contra los aislados productores de carbapenemasa, se han producido resultados clínicos negativos con la tigeciclina. Tanto las infecciones del tracto urinario como las de la sangre primaria pueden hacer que la tigeciclina sea ineficaz, porque tiene una penetración limitada y una difusión tisular rápida después de la infusión intravenosa, respectivamente. [54]
Otros antibióticos
Las alternativas a la fosfomicina incluyen nitrofurantoína , pivmecilinam y co-amoxiclav en el tratamiento oral de infecciones del tracto urinario asociadas con betalactamasa de espectro extendido. [51]
En un estudio separado, los CRE fueron tratados con colistina , amikacina y tigeciclina, y enfatiza la importancia de usar gentamicina en pacientes sometidos a quimioterapia o procedimientos de terapia con células madre. [17] Si bien la colistina ha mostrado una actividad prometedora contra los aislados productores de carbapenemasa, datos más recientes sugieren que ya está surgiendo una resistencia y que pronto se volverá ineficaz. [54]
El uso de otro antibiótico concomitantemente con carbapenem puede ayudar a prevenir el desarrollo de resistencia a los carbapenémicos. Un estudio específico mostró una mayor tasa de resistencia a los carbapenémicos cuando se usa meropenem solo en comparación con la terapia combinada con moxifloxacino. [55]
Además, se probaron varios medicamentos para evaluar su eficacia contra las infecciones por CRE. Los estudios in vitro han demostrado que la rifampicina tiene actividad sinérgica contra E. coli y K. pneumoniae resistentes a carbapenémicos . Sin embargo, se necesitan más datos para determinar si la rifampicina es eficaz en un entorno clínico. [54]
Se están desarrollando varios agentes nuevos. Las principales áreas en las que los científicos se están enfocando son los nuevos inhibidores de β-lactamasa con actividad contra las carbapenemasas. Algunos de estos incluyen MK-7655, NXL104 y 6-alquilidenpenam sulfonas. Se desconoce la forma exacta en que afectan a las carbapenemasas. Otro agente experimental con actividad contra CRE es la eravaciclina . [54]
Epidemiología
Antes de 1992, las CRE eran relativamente poco comunes en los EE. UU. Según datos del Servicio Nacional de Infecciones Nosocomiales, entre 1986 y 1990, solo el 2,3% de las 1825 enterobacterias aisladas muestreadas resultaron resistentes. [11]
Según los Centros para el Control de Enfermedades de EE. UU., Las CRE que producían lo que era el tipo más común de enzima destructora de carbapenémicos en 2001 se detectaron por primera vez en un hospital de Carolina del Norte en 1996. [56] [57] Desde entonces, se han identificado en salud centros de atención en otros 41 estados. En 2012, el 3% de los pacientes en las UCI del área de Chicago eran portadores de CRE. [2] Los mismos datos [ ¿cuál? ] indicó una tasa de colonización del 30% en centros de cuidados a largo plazo (por ejemplo, hogares de ancianos), donde los pacientes no presentan síntomas . Solo durante el primer semestre de 2012, casi 200 hospitales e instalaciones de cuidados intensivos a largo plazo trataron al menos a un paciente infectado con estas bacterias. [3]
Las CRE se han vuelto cada vez más comunes en los EE. UU. El Programa de recopilación de información sobre pruebas de susceptibilidad anual de Meropenem señaló que la resistencia dentro de K. pneumoniae solo aumentó de 0,6% en 2004 a 5,6% en 2008. [11] El primer brote que involucró K. pneumoniae resistente a colistina y carbapenémica (CRKP) en el US fue descubierto en Detroit , Michigan en 2009, con la participación de tres instituciones de salud diferentes. [58] En un estudio de vigilancia activa en siete estados de EE. UU. Durante dos años, la incidencia general bruta de CRE fue de 2,93 por 100.000 habitantes. Georgia y Maryland tuvieron una incidencia significativamente más alta que la predicha ajustada por edad y raza. [6]
Los aumentos de CRE no se han limitado a EE. UU. Para 2011, se informó CRE en al menos 22 países. [12] Entre 2009 y 2012, se documentaron 10 casos de infecciones por CRE en pacientes de la UCI en un hospital de Melbourne, Australia. [43]
Algunos casos de CRE están asociados con la recepción de atención médica en los EE. UU. Las cepas encontradas en Israel tenían similitud genética con las cepas de EE. UU. [43] Se descubrió que las estaciones de lavado de manos de los hospitales eran depósitos ambientales de CRE después de examinar todas las ubicaciones de las áreas húmedas, incluidos los lavabos, las fuentes de agua y las máquinas de hielo. Los principales reservorios de CRE eran los lavabos de la UCI y los métodos de limpieza inadecuados explicaban la transmisión de un lavabo a otro. Las cepas de CRE en los lavabos y las cepas que infectaron a los pacientes de la UCI fueron idénticas según el análisis genético. Los pacientes en riesgo se estaban infectando en el entorno hospitalario. [43]
Mortalidad
La resistencia a la CRE depende de varios factores, como la salud del paciente, si el paciente se ha sometido recientemente a un trasplante, el riesgo de coinfección y el uso de múltiples antibióticos. [59] Los resultados de las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de carbapenem pueden predecir mejor los resultados clínicos del paciente que la clasificación categórica actual de las MIC que se enumeran como susceptibles, intermedias o resistentes. [60] El estudio tuvo como objetivo definir un punto de corte de mortalidad hospitalaria por todas las causas para las CIM de carbapenem que se ajustaron por factores de riesgo. Otro objetivo fue determinar si existía un punto de corte similar para los resultados indirectos, como el tiempo hasta la muerte y la duración de la estadía después de la infección para los sobrevivientes. Se incluyeron 71 pacientes, de los cuales 52 sobrevivieron y 19 fallecieron. El análisis del árbol de clasificación y regresión determinó una división de la CMI del organismo entre 2 y 4 mg / litro y predijo diferencias en la mortalidad (16,1% para 2 mg / litro versus 76,9% para 4 mg / litro). En la regresión logística que controla los factores de confusión, cada dilución de duplicación de CIM de imipenem duplicó la probabilidad de muerte. Este esquema de clasificación predijo correctamente el 82,6% de los casos. En consecuencia, los pacientes se estratificaron según CIM de ≤2 mg / litro (58 pacientes) y ≥4 mg / litro (13 pacientes). Los pacientes del grupo con una CMI ≥ 4 mg / litro tendieron a estar más enfermos. Los resultados secundarios también fueron similares entre los grupos. Los pacientes con organismos que tenían una CMI de ≥4 mg / litro tuvieron peores resultados que aquellos con cepas de una CIM de ≤2 mg / litro. [60]
En el New York Presbyterian Hospital , que forma parte del Columbia University Medical Center en Nueva York, NY, se realizó un estudio sobre el aumento significativo de la resistencia a los carbapenémicos en K. pneumoniae entre 1999 y 2007. Después de un hemocultivo positivo de un paciente, la mortalidad general fue 23% en 7 días, 42% en 30 días y 60% al final de la hospitalización. La tasa de mortalidad hospitalaria global fue del 48%. [61]
En el Centro Médico Soroka , un hospital universitario universitario israelí, se realizó un estudio entre octubre de 2005 y octubre de 2008 para determinar la tasa de mortalidad directa asociada con las infecciones del torrente sanguíneo por K. pneumoniae resistente a carbapenémicos . La tasa bruta de mortalidad para aquellos con bacteriemia resistente fue del 71,9% y se determinó que la tasa de mortalidad atribuible era del 50% con un intervalo de confianza del 95%. La tasa de mortalidad bruta para los sujetos de control fue del 21,9%. Como resultado del estudio, el Centro Médico Soroka inició un programa intensivo diseñado para prevenir la propagación de K. pneumoniae resistente a los carbapenémicos . [62]
Un estudio retrospectivo de 2013 en el Centro Médico Shaare Zedek de pacientes con infecciones del tracto urinario (bacteriuria) causadas por Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos (CRKp) no mostró diferencias estadísticamente significativas en las tasas de mortalidad de pacientes con bacteriuria causada por K. pneumoniae susceptible a carbapenémicos ( CSKp). Se observó una tasa de mortalidad del 29% en pacientes con infección por CRKp en comparación con una tasa de mortalidad del 25% en pacientes con infecciones por CSKp que producían betalactamasa de espectro extendido (BLEE). Ambas tasas de mortalidad fueron considerablemente más altas que las de los pacientes con urosepsis susceptible a fármacos . [15] La mayoría de los pacientes del estudio padecían otras enfermedades, como demencia , inmunodeficiencia , insuficiencia renal o diabetes mellitus . El principal factor de riesgo de muerte encontrado por el estudio fue estar postrado en cama, lo que aumentó significativamente la posibilidad de muerte. Esto sugiere que las muertes se debieron a razones distintas a la bacteriuria. La duración total de la hospitalización fue algo más prolongada en pacientes con infecciones por CRKp (28 ± 33 días en comparación con 22 ± 28 días para pacientes con infección por CSKp). [15]
En un estudio de casos y controles de 99 pacientes en comparación con 99 controles en Mount Sinai Hospital (Manhattan) , un hospital universitario de atención terciaria de 1.171 camas, el 38% de los pacientes en cuidados a largo plazo que padecían CRE murieron a causa de la infección por K.pneumoniae . Los pacientes tenían factores de riesgo que incluían diabetes, infección por VIH, enfermedad cardíaca, enfermedad hepática, enfermedad renal crónica , uno era un receptor de trasplante. El 72% de los pacientes que fueron dados de alta del hospital con CRE fueron readmitidos dentro de los 90 días. [63] Un estudio de 2008 en Mount Sinai identificó resultados asociados con infecciones por Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos , en las que los pacientes que necesitaban trasplantes de órganos o células madre, ventilación mecánica, hospitalización prolongada o tratamiento previo con carbapenémicos tenían una mayor probabilidad de infección. con K. pneumoniae resistente a carbapenémicos . Una combinación de antibióticos funcionó para tratar la infección y las tasas de supervivencia de los pacientes infectados aumentaron cuando se eliminó el foco de la infección. [64]
Las infecciones por CRE pueden aparecer aproximadamente 12 días después del trasplante de hígado, y el 18% de esos pacientes murieron un año después del trasplante en un estudio de 2012. [sesenta y cinco]
Implicaciones para la salud pública
Supervivencia bacteriana en superficies
Los estudios han encontrado una viabilidad prolongada de las bacterias en superficies de acero inoxidable a temperatura ambiente. En un estudio específico, el acero inoxidable se inoculó con 10 7 UFC / cm 2 de E. coli y K. neumonía , que contiene bla CTX-M-15 y bla NDM-1 (genes resistentes a los antibióticos), respectivamente. Treinta días más tarde (a temperatura ambiente, 22˚ C), 10 4 células viables permanecieron; y, después de 100 días, quedaron 100 UFC / cm 2 de E. coli . [66]
Por el contrario, en las superficies de cobre y aleaciones de cobre, se puede observar la muerte rápida de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos, así como la destrucción del plásmido y del ADN genómico. Los estudios sugieren que la exposición a superficies de cobre secas inhibe la respiración y el crecimiento de los productores al liberar iones de cobre. [66]
Se observa una mayor transferencia horizontal de genes (HGT) simultáneamente con la viabilidad celular en superficies de acero inoxidable. La HGT es uno de los principales factores responsables de crear resistencia a los antibióticos en las bacterias. Esto sugiere que la descontaminación inmediata de las superficies es importante para prevenir la propagación de genes de resistencia a los antibióticos. También se ha demostrado que la transferencia horizontal de genes de β-lactamasa resistentes a antibióticos no ocurre en superficies de cobre antimicrobiano. A medida que las superficies de cobre degradan el ADN desnudo (y el ADN plasmídico en E. coli y K. pneumonia resistentes a los antibióticos ), las superficies de cobre detendrían la HGT. [66]
Se ha demostrado que la transferencia horizontal de genes ocurre fácilmente en superficies secas como el acero inoxidable, pero no en superficies de cobre y aleaciones de cobre. La tasa de muerte bacteriana aumentó proporcionalmente con el porcentaje de cobre en la superficie de la aleación de cobre. Esto puede ser muy importante en entornos clínicos y comunitarios futuros, ya que un aumento en la utilización de cobre en el equipo de la habitación del hospital podría ayudar a reducir en gran medida la propagación de infecciones resistentes a los antibióticos y la transferencia genética horizontal de esta resistencia a los antibióticos. [66]
Ver también
- Staph aureus resistente a la meticilina (MRSA)
- Clostridium difficile
- NDM-1
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Enlaces externos y lectura adicional
- Kit de herramientas CRE de 2012: Guía para el control de enterobacterias resistentes a carbapenémicos (CRE) Infecciones asociadas a la atención médica de los CDC, marzo de 2013
- Las enterobacterias productoras de carbapenemasas (ECP) afectan a los pacientes del hospital Se descubrió que Manchester Royal Infirmary tiene la superbacteria conocida como enterobacterias productoras de carbapenemasas, conocida para abreviar como EC