Carfilzomib , vendido bajo la marca Kyprolis , es un medicamento contra el cáncer que actúa como inhibidor selectivo del proteasoma . Químicamente, es un tetrapéptido epoxicetona y un análogo de la epoxomicina . [2] Fue desarrollado por Onyx Pharmaceuticals .
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Kyprolis |
Otros nombres | PX-171-007 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a612031 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 97% [1] |
Metabolismo | Extenso; CYP juega un papel menor |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.219.957 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 40 H 57 N 5 O 7 |
Masa molar | 719,924 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó el 20 de julio de 2012, para su uso en personas con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas, incluido el tratamiento con bortezomib y una terapia inmunomoduladora (como lenalidomida ) y han demostrado progresión de la enfermedad. en o dentro de los 60 días posteriores a la finalización de la última terapia. La aprobación inicial se basó en la tasa de respuesta. [3] Los datos que demuestran un beneficio de supervivencia general (SG) se demostraron más tarde en el ensayo ENDEAVOUR y fueron aprobados por la FDA. [4]
La abreviatura CFZ es común para referirse al carfilzomib, pero abreviar los nombres de los medicamentos no es una buena práctica en medicina. [ cita requerida ]
Historia
El carfilzomib se deriva de la epoxomicina , un producto natural que el laboratorio de Craig Crews de la Universidad de Yale demostró que inhibe el proteasoma. [5] Posteriormente, el laboratorio de Crews inventó un derivado más específico de la epoxomicina llamado YU101, [6] que obtuvo la licencia de Proteolix, Inc. Los científicos de Proteolix inventaron un compuesto nuevo y distinto que tenía un uso potencial como fármaco en humanos, conocido como carfilzomib. . Proteolix avanzó el carfilzomib a múltiples ensayos clínicos de fase I y II , incluido un ensayo clínico fundamental de fase 2 diseñado para buscar una aprobación acelerada . [7] Los ensayos clínicos para carfilzomib continúan bajo Onyx Pharmaceuticals , que adquirió Proteolix en 2009. [7]
En enero de 2011, la FDA otorgó a carfilzomib el estado de vía rápida , lo que permitió a Onyx iniciar una presentación continua de su nueva solicitud de fármaco para carfilzomib. [8] En diciembre de 2011, la FDA otorgó la designación de revisión estándar a Onyx, [9] [10] para la presentación de su nueva solicitud de medicamento basada en el estudio 003-A1, un ensayo de fase IIb de un solo brazo y de etiqueta abierta. El ensayo evaluó a 266 pacientes con mieloma múltiple recidivante y resistente al tratamiento que habían recibido al menos dos tratamientos previos, incluido bortezomib y talidomida o lenalidomida . [11] Cuesta aproximadamente $ 10,000 por ciclo de 28 días. [12]
Mecanismo
Carfilzomib covalentemente [13] se une de manera irreversible e inhibe la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma 20S , una enzima que degrada las proteínas celulares no deseadas. Carfilzomib muestra interacciones mínimas con dianas no proteasómicas, mejorando así los perfiles de seguridad sobre bortezomib. [13] La inhibición de la proteólisis mediada por proteasomas da como resultado una acumulación de proteínas poliubiquitinadas, que pueden causar detención del ciclo celular, apoptosis e inhibición del crecimiento tumoral. [2]
Ensayos clínicos y efectos secundarios
Terminado
Un ensayo de fase II de un solo brazo (003-A1) de carfilzomib en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario mostró que el carfilzomib como agente único demostró una tasa de beneficio clínico del 36% en los 266 pacientes evaluados y tuvo una tasa de respuesta general de 22,9 % y mediana de duración de la respuesta de 7,8 meses. La aprobación de carfilzomib por la FDA se basó en los resultados del ensayo 003-A1. [1]
En un ensayo de fase II (004), carfilzomib tuvo una tasa de respuesta general del 53% entre los pacientes con mieloma múltiple en recaída y / o refractario que no habían recibido previamente bortezomib. Este estudio también incluyó una cohorte tratada con bortezomib. Los resultados se informaron por separado. [14] Este estudio también encontró que el tratamiento prolongado con carfilzomib era tolerable, con aproximadamente el 22% de los pacientes continuando el tratamiento más allá de un año. El ensayo 004 fue un estudio más pequeño diseñado originalmente para investigar el impacto del tratamiento con carfilzomib en relación con el tratamiento con bortezomib en pacientes menos tratados previamente (1-3 regímenes previos). [15]
Un ensayo de fase II (005), que evaluó la seguridad, farmacocinética, farmacodinámica y eficacia de carfilzomib, en pacientes con mieloma múltiple y diversos grados de insuficiencia renal, donde casi el 50% de los pacientes eran refractarios tanto a bortezomib como a lenalidomida, demostró que la farmacocinética y la seguridad no se vio influenciada por el grado de insuficiencia renal basal. Carfilzomib fue tolerable y demostró eficacia. [dieciséis]
En otro ensayo de fase II (006) de pacientes con mieloma múltiple en recaída y / o refractario, carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona demostró una tasa de respuesta global del 69%. [17]
Un ensayo de fase II (007) para mieloma múltiple y tumores sólidos mostró resultados prometedores. [18] [19]
En los ensayos de fase II de carfilzomib, los acontecimientos adversos de grado 3 o superior más frecuentes surgidos del tratamiento fueron la toxicidad hematológica [20] con trombocitopenia , anemia, linfopenia, neutropenia, neumonía, fatiga e hiponatremia. [21]
En un estudio de fase I / II de primera línea, la combinación de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en dosis bajas fue muy activa y bien tolerada, lo que permitió el uso de dosis completas durante un tiempo prolongado en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados, con una necesidad limitada de dosis. modificación. Las respuestas fueron rápidas y mejoraron con el tiempo, llegando al 100% una respuesta parcial muy buena. [22]
Además, los trastornos gastrointestinales, que incluyen diarrea y náuseas, son un grupo de efectos secundarios no hematológicos que se informan comúnmente con los inhibidores del proteasoma. [20] Además, la toxicidad cardiovascular puede ser un resultado del tratamiento con carfilzomib debido a los efectos sobre los proteasomas en el miocardio. [20] Por lo tanto, la evaluación del paciente y la valoración del riesgo antes de iniciar la terapia con carfilzomib es crucial. [23]
Ensayo ASPIRE
Un ensayo clínico confirmatorio de fase III, conocido como ensayo ASPIRE, comparó carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) versus lenalidomida y dexametasona (Rd) en pacientes con mieloma múltiple recidivante y encontró una mejor supervivencia libre de progresión y supervivencia general. La interrupción del tratamiento debido a efectos adversos ocurrió con menos frecuencia en el brazo de KRd, y los eventos incluyeron trombocitopenia, hipertensión e insuficiencia cardíaca. [24] [25]
Referencias
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- ^ a b "Diccionario de drogas del NCI" . Instituto Nacional del Cáncer . Consultado el 13 de noviembre de 2020 .
- ^ "La FDA aprueba Kyprolis para algunos pacientes con mieloma múltiple" . FDA. 2012-07-20 . Consultado el 23 de julio de 2013 .[ enlace muerto ]
- ^ FDA aprueba actualización de etiqueta de carfilzomib en mieloma | OncLive | [1] ,
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enlaces externos
- "Carfilzomib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.