La isoforma epsilon de caseína quinasa I o CK1ε, es una enzima codificada por el gen CSNK1E en humanos. [5] [6] Es el homólogo mamífero del doble tiempo . CK1ε es una proteína quinasa de serina / treonina y está muy altamente conservada; por lo tanto, esta quinasa es muy similar a otros miembros de la familia de la caseína quinasa 1 , [7] de las cuales hay siete isoformas de mamíferos (α, β, γ1, γ2, γ3, δ y ε). [8] CK1ε es más similar a CK1δ en estructura y función, ya que las dos enzimas mantienen una alta similitud de secuencia en su C-terminal reguladora ydominios catalíticos . [8] Este gen es un componente principal del oscilador de mamíferos que controla los ritmos circadianos celulares . [7] La CK1ε también se ha implicado en la modulación de diversos problemas de salud humana como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y la diabetes. [8]
CSNK1E | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CSNK1E , CKIepsilon, HCKIE, isoforma epsilon de caseína quinasa 1, caseína quinasa 1 épsilon, CKIe | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 600863 MGI : 1351660 HomoloGene : 121695 GeneCards : CSNK1E | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 22: 38,29 - 38,32 Mb | Crónicas 15: 79,42 - 79,46 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Descubrimiento
Mutación CK1ε-tau
En los hámsteres, la mutación CK1ε-tau fue descubierta por primera vez por Michael Menaker y Martin Ralph en 1988 mientras estudiaban un envío de laboratorio de hámsteres sirios . [9] Observaron un hámster con un período circadiano anormal, y después de la reproducción y caracterización adicional, los dos se dieron cuenta de que la mutación en los hámsters les confiere un período de funcionamiento libre más corto de lo normal . [9] Atribuyeron este fenotipo a lo que denominaron la "mutación tau", que fue la primera descripción completa de un mutante circadiano de mamífero. [10] Este descubrimiento proporcionó una herramienta para que otros científicos realizaran investigaciones sobre relojes biológicos y fue un importante desarrollo temprano en el campo. [11]
CK1ε humana clonada
En 1995, el laboratorio Virshup de la Universidad de Utah aisló y clonó por primera vez la forma humana de CK1ε. [12] [13] Se identificó oficialmente como una isoforma de la familia de la caseína quinasa 1. [12] [13] Se han encontrado tres variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen en ratas: CK1ε1, CK1ε2 y CK1ε3; y se han encontrado dos en humanos. [14] [15]
Mapeo de genes
En 2000, el gen CK1ε fue posteriormente mapeado e identificado por Joseph Takahashi y sus colegas, quienes, utilizando análisis de diferencias representacionales dirigidos genéticamente, descubrieron que la mutación tau estaba localizada en el gen CK1ε. [11] Se encontró que el gen CK1ε es similar al gen del doble tiempo en Drosophila , [11] que fue caracterizado e incorporado por primera vez en la función del reloj biológico por Michael Young y sus colegas en 1998. [16] En humanos, el gen CSNK1E localiza en 22q13.1 y consta de 12 exones . [15]
Imágenes estructurales
Imágenes estructurales se realizó de CK1ε en 2012 por Alexander Long y sus colegas utilizando cristalografía de rayos X . [8] Ciertos motivos estructurales relacionados con la quinasa se confirmaron posteriormente, como un motivo de cadena β-giro-cadena β que ancla ATP, un motivo DFG que orienta los fosfatos de ATP, un bucle catalítico que se asemeja al de PKA, y sustrato principal sitios de reconocimiento en el dominio C-terminal. [8]
Estructura
Las estructuras tridimensionales de los dominios catalíticos de los mamíferos CK1δ y CK1ε se resolvieron por primera vez mediante cristalografía de rayos X en 1996 y 2012 respectivamente. [8] La quinasa CK1 tiene múltiples isoformas, que incluyen un total de siete isoformas caracterizadas en mamíferos (alfa, beta, gamma1-3, delta y épsilon. [17] Las diferentes isoformas difieren principalmente en la longitud y estructura de su terminal C región no catalítica. [17] Se ha demostrado que solo las isoformas delta y épsilon desempeñan un papel importante en la regulación del ritmo circadiano. [8]
CK1δ y CK1ε comparten un patrón muy similar en sus estructuras. [17] El bucle P rico en glicina se encuentra entre las cadenas β1 y β2, formando un motivo clásico de cadena β-vuelta-cadena β que ancla y sujeta el alfa fosfato de ATP. [8] CK1δ / ε comparte además características conservadas dentro del dominio catalítico , que se componen de un lóbulo N-terminal y un lóbulo C-terminal α-helicoidal. [8] El centro catalítico está ubicado en la región de la hendidura entre los dos lóbulos, que también se asocia con el nucleótido y el sustrato. [8] Todos los inhibidores conocidos se unen a este centro, bloqueando la unión de ATP. [17]
Función
Función enzimática
La proteína codificada por el gen epsilon de la caseína quinasa 1 es una proteína quinasa de serina / treonina y un miembro de la familia de proteínas de la caseína quinasa I, cuyos miembros han estado implicados en el control de los procesos citoplásmicos y nucleares , incluida la replicación y reparación del ADN . [15] Al igual que otros miembros de la familia de la proteína caseína quinasa 1, la caseína quinasa 1 épsilon reconoce el motivo Ser (p) XXSer / Thr para la fosforilación . [18] Se encuentra en el citoplasma como monómero y puede fosforilar una variedad de proteínas, incluida ella misma. [15] Esta autofosforilación ocurre en el dominio C-Terminal de la proteína , una región que se cree que se comporta como un pseudosustrato e inhibe la actividad de la quinasa. [7] [19] [20]
El reloj circadiano
La proteína caseína quinasa 1 épsilon es parte del oscilador de mamíferos , un grupo de proteínas que mantienen a las células en un horario de aproximadamente 24 horas. [21] Este oscilador, o "reloj circadiano", está formado por un ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción (TTFL) en el que varias proteínas trabajan en conjunto, cada una regulando la expresión de las otras para generar un ciclo de aproximadamente 24 horas de ambos ARNm. y niveles de proteína. [22] El TTFL también genera ritmos de salidas de aproximadamente 24 horas, como los niveles de liberación de hormonas celulares. [23] Se han observado oscilaciones diarias en la transcripción de proteínas y ARNm en muchas células, incluido el reloj maestro de mamíferos conocido como núcleo supraquiasmático (SCN). [24] Sin embargo, a diferencia de la mayoría de las proteínas del ritmo circadiano que oscilan en su expresión, la caseína quinasa 1 épsilon es constitutivamente activa. [23]
Las proteínas centrales que comprenden el TTFL de mamífero incluyen Period (PER), Criptocromo (CRY), BMAL1 , CLOCK y caseína quinasa 1 épsilon. [25] BMAL1 y CLOCK trabajan para aumentar la transcripción de PER y CRY formando un heterodímero y uniéndose al dominio de la caja E corriente arriba de las secuencias codificantes de los genes PER y CRY. [25] Los niveles de PER y CRY están regulados por retroalimentación negativa, lo que significa que reprimen su propia transcripción. [25] La fosforilación de las proteínas PER por CK1ε tanto en el citoplasma como en el núcleo marca estas proteínas para su degradación. [26] La fosforilación también dificulta la capacidad de PER para ingresar al núcleo al inducir un cambio conformacional en su secuencia de localización nuclear . [7] [27] [28] Por otro lado, el complejo proteico FBXL3 media la degradación de las proteínas CRY en el citoplasma y el núcleo. [29] [30] Si CRY se une a PER antes de ser fosforilado por CK1ε, estas tres proteínas se estabilizan en un complejo que puede ingresar al núcleo. [7] Una vez dentro del núcleo, PER y CRY trabajan para inhibir su propia transcripción, mientras que la caseína quinasa 1 épsilon trabaja para modular la actividad de BMAL1 y CLOCK a través de la fosforilación. [7]
Como se indicó anteriormente, el dominio C-terminal de la caseína quinasa 1 épsilon se comporta como un pseudosustrato cuando se fosforila, inhibiendo la actividad de la quinasa. [7] [19] [20] También se ha demostrado que el dominio C-Terminal está desfosforilado por fosfatasas como la proteína fosfatasa 1 (PP1) in vitro y el cultivo celular, que regula los niveles de caseína quinasa activa in vivo . [7] [22] [31] La teoría actual de los ritmos circadianos plantea la hipótesis de que este ciclo de fosforilación / desfosforilación de la caseína quinasa 1 epsilon es importante en la modulación de la período de los ritmos circadianos en la célula, con un aumento de la fosforilación de la disminución de la caseína quinasa 1 actividad epsilon ( y posteriormente aumentando CRY y PER activos) y desfosforilación de la caseína quinasa 1 épsilon dando como resultado una quinasa más activa (y niveles más bajos de CRY y PER activos). [22]
En ratones, se ha demostrado que la caseína quinasa 1 épsilon fosforila tanto PER1 como PER2 , así como CRY1 y CRY2 . [23] La caseína quinasa 1 da como resultado una expresión cíclica de las proteínas del oscilador de mamíferos, lo que resulta en un cronometrador (oscilador de mamífero) para la célula: [32]
Nivel de proteína | Resultado inmediato | Resultado retrasado | |
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Amanecer (7 am) | baja concentración de proteína PER y CRY [33] | Per y Cry (gen) transcrito y estimulado activamente por los factores de transcripción BMAL1 y CLOCK | N / A |
Anochecer (7 pm) | alta concentración de proteína PER y CRY [33] | Los niveles altos de proteína PER y CRY reprimen la transcripción de Per y Cry (gen) | caseína quinasa 1 épsilon fosforila PER y CRY, marcando la proteína para su degradación: la concentración de proteína PER y CRY disminuye |
Mutaciones de la función circadiana
El fenotipo prominente en los hámsteres mutantes CK1ε tau descubierto por Menaker fue un período de ejecución libre inusualmente corto - 22 horas en heterocigotos y 20 horas en homocigotos para la mutación - haciendo que este alelo sea semidominante . [34] El gen CK1ε fue posteriormente mapeado e identificado por Joseph Takahashi y sus colegas, que revelaron una mutación de sustitución C-a-T de un solo par de bases en el gen CK1ε del hámster. [35] Este polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) da como resultado una sustitución de arginina por cisteína en una región del dominio de reconocimiento de fosfato de CK1ε, una región altamente conservada del gen en los mamíferos. [35] Actualmente, no está claro cómo exactamente la mutación CK1ε-tau da como resultado un período de ejecución libre más corto . [36] Sin embargo, se ha sugerido que la mutación tau es una mutación de ganancia de función, que conduce a una mayor fosforilación de ciertos sitios PER, lo que aumenta la tasa de degradación de PER y acorta el período circadiano. [37] [21] La mutación CK1ε-tau en hámsters fue la primera descripción completa de un mutante circadiano de mamífero. [10]
En los seres humanos, las mutaciones que afectan el sitio de fosforilación de PER2 del gen CK1ε y / o CK1δ dan como resultado el síndrome de fase avanzada del sueño familiar (FASPS). [38] [39] Esta mutación, S662G, que da como resultado la pérdida de un solo sitio aceptor de fosfato en PER2, evita que la proteína CK1ε se una a PER y conduce a un período circadiano inusualmente corto. [33]
Además, una mutación hereditaria en la CK1δ humana, T44A, se ha identificado como otra mutación que causa el acortamiento del período y se ha identificado como otro mecanismo que causa FASPS. [40] Esta mutación reduce la actividad de CK1δ in vivo en humanos, y de manera similar se ha demostrado que hace lo mismo en ratones. [40] Sin embargo, los experimentos en otras especies como las moscas han demostrado que esta mutación induce efectos de alargamiento del período. [40]
Además, en humanos, se ha demostrado que las mutaciones P415A y H417R en PER3 desestabilizan la proteína. [41] Se ha demostrado que estas mutaciones generan FASPS y también se asocian con una alteración de la regulación del estado de ánimo. [41]
Compensación de temperatura
CK1δ / ε tiene compensación de temperatura, una característica de muchos ritmos circadianos. [42] La capacidad de CK1δ / ε para fosforilar sus sustratos permanece constante incluso cuando la temperatura fluctúa, mientras que las velocidades de reacción normales tienden a aumentar con el aumento de temperatura. [42] Además, los mutantes CK1ε tau muestran una pérdida de compensación de temperatura. [42]
Homólogos no mamíferos
Se pueden encontrar dos homólogos funcionales del ritmo circadiano de esta proteína de mamífero en Drosophila melanogaster (mosca de la fruta). [43] Los homólogos funcionales se refieren a proteínas que comparten una función similar en otro animal, pero que no son necesariamente similares genéticamente .
Un gen, que codifica la proteína Doubletime (abreviado dbt ), tiene un propósito similar a la caseína quinasa 1 épsilon en cronobiología , ya que desempeña un papel en la fosforilación de PER . [7] [43] Sin embargo, su secuencia genética no muestra homología de secuencia. [7] [15] [43] [44] Además, la caseína quinasa 1 épsilon no rescata completamente los ritmos circadianos en los knockouts de tiempo doble de la mosca de la fruta ( dbt - / - ), lo que sugiere que estas enzimas tienen funciones similares, pero no idénticas. [45] [44]
Otro homólogo funcional, el gen de Drosophila para la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), llamado shaggy y abreviado sgg, codifica una proteína que fosforila Timeless (TIM), el homólogo funcional CRY de la mosca de la fruta . [46] Como dbt , shaggy no es una secuencia homóloga de la caseína quinasa 1 épsilon. [46] Por el contrario, Gsk3 también se encuentra en mamíferos, y los mutantes se han implicado en anomalías del ritmo circadiano en pacientes que padecen trastorno bipolar . [7]
El genoma de Drosophila melanogaster contiene otras enzimas de la familia de la caseína quinasa 1, que se cree que no tienen función circadiana. [47] Sin embargo, una enzima diferente de la familia de la caseína quinasa, la caseína quinasa 2 alfa, ha sido implicada en proporcionar la fosforilación inicial de un residuo de serina que es reconocido tanto por DBT como por Shaggy para la fosforilación secuencial de PER y TIM. [48] [49]
Importancia de CK1δ
Mientras que CK1ε se ha considerado tradicionalmente el principal regulador de la fosforilación de PER y CRY , se cree que la isoforma delta de caseína quinasa 1 ( CK1δ o CSNK1D ), una isoforma , desempeña un papel similar en el TTFL. [21] Tanto CK1ε como CK1δ fosforilan y desestabilizan PER in vitro, así como interactúan con PER y CRY in vivo. [21] Además, se ha demostrado que CK1δ interactúa mejor con proteínas del reloj molecular de drosophila que CK1ε, lo que indica que CK1δ puede ser más homóloga a dbt que CK1ε. [21] Además, la espectrometría de masas ha demostrado que la CK1δ es más de 20 veces más abundante que la CK1ε en el hígado. [42]
Mecanismo de fosfointerruptor
Se cree que la fosforilación de PER2 está regulada por un mecanismo de fosfoconmutación. [42] Específicamente, PER2 requiere una fosforilación de cebado inicial para ser fosforilado y posteriormente degradado por CK1δ y / o CK1ε. [42] De esta manera, las fosforilaciones secuenciadas temporalmente de PER2 actúan para retrasar su tasa de degradación y pueden proporcionar información sobre cómo se compensa la temperatura del reloj circadiano. [42] CK1δ y / o CK1ε pueden proporcionar la actividad de cebado. [42] El sitio FASP en PER2 es un objetivo clave de esta actividad de la quinasa de cebado. [42] Las mutaciones en este sitio pueden afectar la capacidad de PER2 para recibir una fosforilación de cebado, lo que lleva a un alargamiento o acortamiento del período. [42] Otros estudios han sugerido que la fosforilación corriente abajo de PER2 conduce a interacciones estabilizadoras que disminuyen la tasa de degradación de PER. [42] Se cree que esto aumenta el período del reloj circadiano. [42] Se cree que las mutaciones en el área de fosforilación de PER2 están relacionadas con los pacientes con FASPS [50]
Otras funciones
Vía canónica Wnt
La vía canónica de Wnt implica la acumulación de β-catenina en el citoplasma, que activa factores de transcripción. [51] La caseína quinasa 1 épsilon, y la caseína quinasa 1 delta relacionada , se desfosforila en esta vía. [51] [7] La desfosforilación de la caseína quinasa 1 épsilon probablemente se logra mediante la proteína fosfatasa 2 (PP2A), que aumenta la actividad quinasa de ambas enzimas in vivo. [7] La caseína quinasa 1 épsilon y la caseína quinasa 1 delta se han implicado en el aumento de la estabilidad de la β-catenina en el citoplasma, aunque los estudios del mecanismo de esta estabilización no son concluyentes. [52] La teoría actual de cómo la caseína quinasa 1 épsilon y / o la caseína quinasa 1 delta funcionan en esta vía es que ambas caseína quinasas estabilizan directamente la β-catenina mediante regulación positiva, o que indirectamente estabilizan la β-catenina mediante la regulación negativa de el complejo de degradación de β-catenina ( proteasa ). [7] [53]
Cáncer
Se sabe que la caseína quinasa 1 épsilon y delta fosforilan una proteína supresora de tumores , p53 in vivo tanto en humanos como en ratas murinas o del viejo mundo. [7] [54] [55] [56] CK1 fosforila p53 en su N-terminal para inducir su activación, que posteriormente aumenta la detención del ciclo celular y la apoptosis . [57] Se ha demostrado que el daño al ADN activa p53 a través de una activación mejorada de CK1. [57] La inactivación de CK1 conduce a una disminución de la resistencia a la apoptosis. [57]
La caseína quinasa 1 épsilon también está implicada como causante indirecta de cáncer a través de su regulación de la proteína asociada a Yes (YAP), un oncogén y regulador del tamaño de los órganos. [58] Después de cebar mediante fosforilación por la serina / treonina quinasa LATS , se ha demostrado que tanto la caseína quinasa 1 épsilon como la caseína quinasa 1 delta fosforilan YAP y lo marcan para ubiquitinación y degradación. [59]
Adiccion
Varios estudios han demostrado una conexión entre los componentes moleculares del reloj circadiano y los trastornos psiquiátricos, en particular el abuso de drogas. [60] Los estudios de asociación genética en humanos han implicado a CK1ε / CK1δ en el desarrollo de adicciones a la metanfetamina, la heroína y el alcohol. [60] Además, los estudios en ratones revelan un vínculo entre la actividad de CK1ε / CK1δ y el efecto estimulante producido por la metanfetamina. [60] Además, se ha demostrado que la inhibición de CK1ε / CK1δ en roedores disminuye el comportamiento de recaída de alcohol y opiáceos durante la abstinencia. [61] [62]
Interacciones
Se ha demostrado que la caseína quinasa 1 épsilon interactúa con PER1 , [28] PER2 , CRY1 , CRY2 , BMAL1 , CLOCK , NPAS2 y AXIN1 . [7] [63] PER1, PER2 y BMAL1 pueden fosforilarse directamente por CK1ɛ, mientras que PER3, CRY1 y CRY2 solo pueden fosforilarse por CK1ɛ cuando se asocian con PER1 o PER2. [21]
Inhibidores
Las empresas de biotecnología han producido varios inhibidores para facilitar la investigación sobre la función de la caseína quinasa 1 épsilon. Las pruebas que utilizan inhibidores de CK1ε han confirmado la participación de CK1ε en una variedad de procesos, especialmente en la regulación de los ritmos circadianos.
Pf-670462 y PF-4800567
PF-670462, desarrollado por Pfizer , es un inhibidor bien caracterizado tanto de CK1ε como de CK1δ que se ha demostrado que alarga el período de los ritmos circadianos cuando se administra in vitro a fibroblastos de rata y células COS, y a ratones in vivo . [21] [64] [65] PF-4800567 , también desarrollado por Pfizer, es un inhibidor específico de CK1ε. Sin embargo, su capacidad para alargar los ritmos circadianos es más débil que la del PF-670462 tanto en los fibroblastos de rata in vitro como en los modelos de ratones in vivo . [65] Los mecanismos de inhibición de PF-670462 y PF-4800567 también difieren entre las dos moléculas. [8] PF-670462 mantiene CK1ε / δ con el motivo DFG mirando hacia adentro, mientras que PF-4800567 interactúa hidrofóbicamente con CK1ε / δ para convertir el motivo DFG hacia afuera, indicativo de una quinasa de tipo II. [8]
IC261
IC261 es un inhibidor que se dirige al sitio de unión de ATP tanto de CK1δ como de CK1ε. [21] [66] [57] De manera similar, se ha demostrado que alarga el período circadiano en los fibroblastos de rata , [66] y se ha relacionado con las terapias de tratamiento del cáncer para los cánceres de páncreas y neuroblastómicos. [67] [57]
Otros
Se ha caracterizado que otros inhibidores de CK1, como D4476 y análogos de pirazolopiridina , que se dirigen ambos a CK1δ, tienen capacidades terapéuticas, pero sus efectos beneficiosos no están bien estudiados y pueden provenir de otras dianas celulares. [57]
Ver también
- Familia de la caseína quinasa 1
- Doble tiempo
- Nomenclatura genética
- CSNK1D
- CSNK1E
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000213923 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022433 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Fish KJ, Cegielska A, Getman ME, Landes GM, Virshup DM (junio de 1995). "Aislamiento y caracterización de la caseína quinasa I épsilon (CKI), un nuevo miembro de la familia de genes CKI" . La revista de química biológica . 270 (25): 14875–83. doi : 10.1074 / jbc.270.25.14875 . PMID 7797465 .
- ^ Sakanaka C, Leong P, Xu L, Harrison SD, Williams LT (octubre de 1999). "Iepsilon de caseína quinasa en la vía wnt: regulación de la función de beta-catenina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (22): 12548–52. doi : 10.1073 / pnas.96.22.12548 . PMC 22983 . PMID 10535959 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Knippschild U, Gocht A, Wolff S, Huber N, Löhler J, Stöter M (junio de 2005). "La familia de la caseína quinasa 1: participación en múltiples procesos celulares en eucariotas" . Señalización celular . 17 (6): 675–89. doi : 10.1016 / j.cellsig.2004.12.011 . PMID 15722192 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Yang Y, Xu T, Zhang Y, Qin X (febrero de 2017). "Base molecular para la regulación del reloj circadiano quinasas CK1δ y CK1ε". Señalización celular . 31 : 58–65. doi : 10.1016 / j.cellsig.2016.12.010 . PMID 28057520 .
- ^ a b Rensberger B (12 de septiembre de 1988). "El ' gen del reloj' puede establecer un ciclo diario de 20 horas para hámsters mutantes" . Washington Post .
- ^ a b Golombek DA, Rosenstein RE (julio de 2010). "Fisiología del arrastre circadiano". Revisiones fisiológicas . 90 (3): 1063–102. doi : 10.1152 / physrev.00009.2009 . PMID 20664079 .
- ^ a b c Lowrey PL, Shimomura K, Antoch MP, Yamazaki S, Zemenides PD, Ralph MR, Menaker M, Takahashi JS (abril de 2000). "Clonación sinténica posicional y caracterización funcional de la mutación circadiana de mamíferos tau" . Ciencia . 288 (5465): 483–92. Código Bibliográfico : 2000Sci ... 288..483L . doi : 10.1126 / science.288.5465.483 . PMC 3869379 . PMID 10775102 . Resumen de laicos - HHMI.org .
- ^ a b Fish KJ, Cegielska A, Getman ME, Landes GM, Virshup DM (junio de 1995). "Aislamiento y caracterización de la caseína quinasa I épsilon (CKI), un nuevo miembro de la familia de genes CKI" . La revista de química biológica . 270 (25): 14875–83. doi : 10.1074 / jbc.270.25.14875 . PMID 7797465 .
- ^ a b Rodríguez N, Yang J, Hasselblatt K, Liu S, Zhou Y, Rauh-Hain JA, et al. (Septiembre 2012). "Caseína quinasa I épsilon interactúa con proteínas mitocondriales para el crecimiento y supervivencia de células de cáncer de ovario humano" . Medicina Molecular EMBO . 4 (9): 952–63. doi : 10.1002 / emmm.201101094 . PMC 3491827 . PMID 22707389 .
- ^ Albrecht U (23 de enero de 2010). El reloj circadiano . Springer Science & Business Media. ISBN 9781441912626.
- ^ a b c d e "Entrez Gene: CSNK1E caseína quinasa 1, épsilon" .
- ^ Price JL, Blau J, Rothenfluh A, Abodeely M, Kloss B, Young MW (julio de 1998). "El tiempo doble es un nuevo gen del reloj de Drosophila que regula la acumulación de proteínas PERIODO". Celular . 94 (1): 83–95. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81224-6 . PMID 9674430 .
- ^ a b c d "Dominio proteico conservado NCBI CDD CDD STKc_CK1_delta_epsilon" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 11 de abril de 2019 .
- ^ Niefind K, Guerra B, Pinna LA, Issinger OG, Schomburg D (mayo de 1998). "Estructura cristalina de la subunidad catalítica de la proteína quinasa CK2 de Zea mays a una resolución de 2,1 A" . El diario EMBO . 17 (9): 2451–62. doi : 10.1093 / emboj / 17.9.2451 . PMC 1170587 . PMID 9564028 .
- ^ a b Graves PR, Roach PJ (septiembre de 1995). "Papel de la fosforilación COOH-terminal en la regulación de la caseína quinasa I delta" . La revista de química biológica . 270 (37): 21689–94. doi : 10.1074 / jbc.270.37.21689 . PMID 7665585 .
- ^ a b Klimczak LJ, Farini D, Lin C, Ponti D, Cashmore AR, Giuliano G (octubre de 1995). "Múltiples isoformas de la caseína quinasa de Arabidopsis combino dominios catalíticos conservados con extensiones carboxilo-terminales variables" . Fisiología vegetal . 109 (2): 687–96. doi : 10.1104 / pp.109.2.687 . PMC 157637 . PMID 7480353 .
- ^ a b c d e f g h Etchegaray JP, Machida KK, Noton E, Constance CM, Dallmann R, Di Napoli MN, DeBruyne JP, Lambert CM, Yu EA, Reppert SM, Weaver DR (julio de 2009). "Caseína quinasa 1 delta regula el ritmo del reloj circadiano de mamíferos" . Biología Molecular y Celular . 29 (14): 3853–66. doi : 10.1128 / MCB.00338-09 . PMC 2704743 . PMID 19414593 .
- ^ a b c Richards J, Gumz ML (septiembre de 2012). "Avances en la comprensión de los relojes circadianos periféricos" . Revista FASEB . 26 (9): 3602-13. doi : 10.1096 / fj.12-203554 . PMC 3425819 . PMID 22661008 .
- ^ a b c Ko CH, Takahashi JS (octubre de 2006). "Componentes moleculares del reloj circadiano de mamíferos" . Genética molecular humana . 15 Especificación No 2 (suplemento 2): R271-7. doi : 10.1093 / hmg / ddl207 . PMID 16987893 .
- ^ Meijer JH, Michel S, Vanderleest HT, Rohling JH (diciembre de 2010). "La adaptación diaria y estacional del reloj circadiano requiere plasticidad de la red neuronal SCN". La Revista Europea de Neurociencia . 32 (12): 2143–51. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2010.07522.x . PMID 21143668 .
- ^ a b c Takahashi JS (marzo de 2017). "Arquitectura transcripcional del reloj circadiano de mamíferos" . Nature Reviews Genética . 18 (3): 164-179. doi : 10.1038 / nrg.2016.150 . PMC 5501165 . PMID 27990019 .
- ^ Blau J (julio de 2008). "PERspectivo a la fosforilación de PER" . Genes y desarrollo . 22 (13): 1737–40. doi : 10.1101 / gad.1696408 . PMC 2732424 . PMID 18593875 .
- ^ Akashi M, Tsuchiya Y, Yoshino T, Nishida E (marzo de 2002). "Control de la dinámica intracelular de las proteínas del período de los mamíferos por caseína quinasa I épsilon (CKIepsilon) y CKIdelta en células cultivadas" . Biología Molecular y Celular . 22 (6): 1693–703. doi : 10.1128 / MCB.22.6.1693-1703.2002 . PMC 135601 . PMID 11865049 .
- ^ a b Vielhaber E, Eide E, Rivers A, Gao ZH, Virshup DM (julio de 2000). "La entrada nuclear del regulador circadiano mPER1 está controlada por la caseína quinasa I épsilon de mamíferos" . Biología Molecular y Celular . 20 (13): 4888–99. doi : 10.1128 / MCB.20.13.4888-4899.2000 . PMC 85940 . PMID 10848614 .
- ^ Liu N, Zhang EE (23 de septiembre de 2016). "La fosforilación que regula la proporción de proteína CRY1 intracelular determina el período circadiano" . Fronteras en neurología . 7 : 159. doi : 10.3389 / fneur.2016.00159 . PMC 5033960 . PMID 27721804 .
- ^ Yoo SH, Mohawk JA, Siepka SM, Shan Y, Huh SK, Hong HK, Kornblum I, Kumar V, Koike N, Xu M, Nussbaum J, Liu X, Chen Z, Chen ZJ, Green CB, Takahashi JS (febrero de 2013 ). "Competir ligasas de ubiquitina E3 gobiernan la periodicidad circadiana por degradación de CRY en el núcleo y el citoplasma" . Celular . 152 (5): 1091-105. doi : 10.1016 / j.cell.2013.01.055 . PMC 3694781 . PMID 23452855 .
- ^ Gietzen KF, Virshup DM (noviembre de 1999). "Identificación de sitios de autofosforilación inhibitoria en caseína quinasa I épsilon" . La revista de química biológica . 274 (45): 32063–70. doi : 10.1074 / jbc.274.45.32063 . PMID 10542239 .
- ^ Eide EJ, Kang H, Crapo S, Gallego M, Virshup DM (2005). "Caseína quinasa I en el reloj circadiano de los mamíferos" . Métodos en enzimología . 393 : 408-18. doi : 10.1016 / S0076-6879 (05) 93019-X . ISBN 9780121827984. PMC 1513158 . PMID 15817302 .
- ^ a b c Partch CL, Green CB, Takahashi JS (febrero de 2014). "Arquitectura molecular del reloj circadiano de mamíferos" . Tendencias en biología celular . 24 (2): 90–9. doi : 10.1016 / j.tcb.2013.07.002 . PMC 3946763 . PMID 23916625 .
- ^ Xiong Y, Zhou L, Su Z, Song J, Sun Q, Liu SS, Xia Y, Wang Z, Lu D (5 de febrero de 2019). "Longdaysin inhibe la señalización de Wnt / β-catenina y exhibe actividad antitumoral contra el cáncer de mama" . OncoTargets y Terapia . 12 : 993–1005. doi : 10.2147 / OTT.S193024 . PMC 6368421 . PMID 30787621 .
- ^ a b Loudon AS, Meng QJ, Maywood ES, Bechtold DA, Boot-Handford RP, Hastings MH (2007). "La biología de la mutación circadiana de Ck1epsilon tau en ratones y hámsteres sirios: una historia de dos especies" . Simposios de Cold Spring Harbor sobre biología cuantitativa . 72 : 261–71. doi : 10.1101 / sqb.2007.72.073 . PMID 18522517 .
- ^ Meng QJ, Logunova L, Maywood ES, Gallego M, Lebiecki J, Brown TM, Sládek M, Semikhodskii AS, Glossop NR, Piggins HD, Chesham JE, Bechtold DA, Yoo SH, Takahashi JS, Virshup DM, Boot-Handford RP, Hastings MH, Loudon AS (abril de 2008). "Ajuste de la velocidad del reloj en mamíferos: la mutación CK1 epsilon tau en ratones acelera marcapasos circadianos desestabilizando selectivamente las proteínas PERIODO" . Neurona . 58 (1): 78–88. doi : 10.1016 / j.neuron.2008.01.019 . PMC 3756141 . PMID 18400165 .
- ^ Eng GW, Virshup DM (17 de mayo de 2017). "La fosforilación específica del sitio de la caseína quinasa 1 δ (CK1δ) regula su actividad hacia el regulador circadiano PER2" . PLOS ONE . 12 (5): e0177834. Código Bib : 2017PLoSO..1277834E . doi : 10.1371 / journal.pone.0177834 . PMC 5435336 . PMID 28545154 .
- ^ Xu Y, Padiath QS, Shapiro RE, Jones CR, Wu SC, Saigoh N, Saigoh K, Ptácek LJ, Fu YH (marzo de 2005). "Consecuencias funcionales de una mutación CKIdelta que causa el síndrome familiar de fase avanzada del sueño". Naturaleza . 434 (7033): 640–4. Código Bib : 2005Natur.434..640X . doi : 10.1038 / nature03453 . PMID 15800623 .
- ^ Fustin JM, Kojima R, Itoh K, Chang HY, Ye S, Zhuang B, Oji A, Gibo S, Narasimamurthy R, Virshup D, Kurosawa G, Doi M, Manabe I, Ishihama Y, Ikawa M, Okamura H (junio de 2018 ). "Transcripciones de Ck1δ reguladas por el código de metilación de m6A para dos quinasas antagonistas en el control del reloj circadiano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (23): 5980–5985. doi : 10.1073 / pnas.1721371115 . PMC 6003373 . PMID 29784786 .
- ^ a b c Mignot E, Takahashi JS (enero de 2007). "Un trastorno del sueño circadiano revela un reloj complejo" . Celular . 128 (1): 22–3. doi : 10.1016 / j.cell.2006.12.024 . PMC 3758472 . PMID 17218251 .
- ^ a b Melo MC, Abreu RL, Linhares Neto VB, de Bruin PF, de Bruin VM (agosto de 2017). "Cronotipo y ritmo circadiano en el trastorno bipolar: una revisión sistemática" . Reseñas de Medicina del Sueño . 34 : 46–58. doi : 10.1016 / j.smrv.2016.06.007 . PMID 27524206 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Narasimamurthy R, Hunt SR, Lu Y, Fustin JM, Okamura H, Partch CL, Forger DB, Kim JK, Virshup DM (junio de 2018). "La proteína quinasa CK1δ / ε ceba el fosfoconmutador circadiano PER2" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (23): 5986–5991. doi : 10.1073 / pnas.1721076115 . PMC 6003379 . PMID 29784789 .
- ^ a b c Yu W, Zheng H, Price JL, Hardin PE (marzo de 2009). "DOUBLETIME juega un papel no catalítico para mediar en la fosforilación de CLOCK y reprime la transcripción dependiente de CLOCK dentro del reloj circadiano de Drosophila" . Biología Molecular y Celular . 29 (6): 1452–8. doi : 10.1128 / MCB.01777-08 . PMC 2648245 . PMID 19139270 .
- ^ a b Lee H, Chen R, Lee Y, Yoo S, Lee C (diciembre de 2009). "Funciones esenciales de CKIdelta y CKIepsilon en el reloj circadiano de mamíferos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (50): 21359–64. doi : 10.1073 / pnas.0906651106 . PMC 2795500 . PMID 19948962 .
- ^ Fan JY, Agyekum B, Venkatesan A, Hall DR, Keightley A, Bjes ES, Bouyain S, Price JL (noviembre de 2013). "La proteína de unión a FK506 no canónica BDBT se une a DBT para mejorar su función circadiana y forma focos por la noche" . Neurona . 80 (4): 984–96. doi : 10.1016 / j.neuron.2013.08.004 . PMC 3869642 . PMID 24210908 .
- ^ a b Daños E, Young MW, Saez L (2003). "CK1 y GSK3 en el reloj circadiano de Drosophila y mamíferos". Simposio de la Fundación Novartis . 253 : 267–77, discusión 102–9, 277–84. PMID 14712927 .
- ^ Marin O, Bustos VH, Cesaro L, Meggio F, Pagano MA, Antonelli M, Allende CC, Pinna LA, Allende JE (septiembre de 2003). "Una secuencia no canónica fosforilada por la caseína quinasa 1 en beta-catenina puede desempeñar un papel en la focalización de la caseína quinasa 1 en proteínas de señalización importantes" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (18): 10193–200. Código Bibliográfico : 2003PNAS..10010193M . doi : 10.1073 / pnas.1733909100 . PMC 193538 . PMID 12925738 .
- ^ Knippschild U, Gocht A, Wolff S, Huber N, Löhler J, Stöter M (junio de 2005). "La familia de la caseína quinasa 1: participación en múltiples procesos celulares en eucariotas". Señalización celular . 17 (6): 675–89. doi : 10.1016 / j.cellsig.2004.12.011 . PMID 15722192 .
- ^ Chiu JC, Vanselow JT, Kramer A, Edery I (julio de 2008). "La fosfoocupación de un sitio de unión de SLIMB atípico en un PERIODO que es fosforilado por DOBLETIEMPO controla el ritmo del reloj" . Genes y desarrollo . 22 (13): 1758–72. doi : 10.1101 / gad.1682708 . PMC 2492663 . PMID 18593878 .
- ^ Eng GW, Virshup DM (2017). "La fosforilación específica del sitio de la caseína quinasa 1 δ (CK1δ) regula su actividad hacia el regulador circadiano PER2" . PLOS ONE . 12 (5): e0177834. Código Bib : 2017PLoSO..1277834E . doi : 10.1371 / journal.pone.0177834 . PMC 5435336 . PMID 28545154 .
- ^ a b Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (agosto de 2011). "Desorden enredado: ¿cómo las mutaciones sin sentido en la proteína supresora de tumores APC conducen al cáncer?" . Cáncer molecular . 10 : 101. doi : 10.1186 / 1476-4598-10-101 . PMC 3170638 . PMID 21859464 .
- ^ Lin SH, Lin YM, Yeh CM, Chen CJ, Chen MW, Hung HF, Yeh KT, Yang SF (febrero de 2014). "La expresión épsilon de caseína quinasa 1 predice un peor pronóstico en pacientes con cáncer oral en estadio T bajo" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 15 (2): 2876–91. doi : 10.3390 / ijms15022876 . PMC 3958887 . PMID 24557581 .
- ^ Gao ZH, Seeling JM, Hill V, Yochum A, Virshup DM (febrero de 2002). "La caseína quinasa I fosforila y desestabiliza el complejo de degradación de beta-catenina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (3): 1182–7. Código Bibliográfico : 2002PNAS ... 99.1182G . doi : 10.1073 / pnas.032468199 . PMC 122164 . PMID 11818547 .
- ^ Knippschild U, Milne DM, Campbell LE, DeMaggio AJ, Christenson E, Hoekstra MF, Meek DW (octubre de 1997). "p53 se fosforila in vitro e in vivo por las isoformas delta y épsilon de la caseína quinasa 1 y aumenta el nivel de caseína quinasa 1 delta en respuesta a fármacos dirigidos por topoisomerasa" . Oncogén . 15 (14): 1727–36. doi : 10.1038 / sj.onc.1201541 . PMID 9349507 .
- ^ Shieh SY, Ikeda M, Taya Y, Prives C (octubre de 1997). "La fosforilación de p53 inducida por daños en el ADN alivia la inhibición por MDM2". Celular . 91 (3): 325–34. doi : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80416-x . PMID 9363941 .
- ^ Sakaguchi K, Saito S, Higashimoto Y, Roy S, Anderson CW, Appella E (marzo de 2000). "Fosforilación mediada por daño de p53 treonina 18 humana a través de una cascada mediada por una quinasa similar a caseína 1. Efecto sobre la unión de Mdm2" . La revista de química biológica . 275 (13): 9278–83. doi : 10.1074 / jbc.275.13.9278 . PMID 10734067 .
- ^ a b c d e f Schittek B, Sinnberg T (octubre de 2014). "Funciones biológicas de las isoformas de caseína quinasa 1 y roles putativos en la tumorigénesis" . Cáncer molecular . 13 (1): 231. doi : 10.1186 / 1476-4598-13-231 . PMC 4201705 . PMID 25306547 .
- ^ Yu FX, Zhao B, Guan KL (noviembre de 2015). "Vía del hipopótamo en el control del tamaño de los órganos, la homeostasis del tejido y el cáncer" . Celular . 163 (4): 811-28. doi : 10.1016 / j.cell.2015.10.044 . PMC 4638384 . PMID 26544935 .
- ^ Zhou Q, Li L, Zhao B, Guan KL (abril de 2015). "La vía del hipopótamo en el desarrollo, la regeneración y las enfermedades del corazón" . Investigación de circulación . 116 (8): 1431–47. doi : 10.1161 / CIRCRESAHA.116.303311 . PMC 4394208 . PMID 25858067 .
- ^ a b c Perreau-Lenz S, Vengeliene V, Noori HR, Merlo-Pich EV, Corsi MA, Corti C, Spanagel R (agosto de 2012). "La inhibición de la caseína-quinasa-1-ε / δ / previene el consumo de alcohol como una recaída" . Neuropsicofarmacología . 37 (9): 2121–31. doi : 10.1038 / npp.2012.62 . PMC 3398717 . PMID 22549116 .
- ^ De Nobrega AK, Lyons LC (abril de 2016). "Modulación circadiana de la sedación y recuperación inducidas por alcohol en Drosophila masculinos y femeninos" . Revista de ritmos biológicos . 31 (2): 142–60. doi : 10.1177 / 0748730415627067 . PMC 5136465 . PMID 26833081 .
- ^ Goldberg LR, Kirkpatrick SL, Yazdani N, Luttik KP, Lacki OA, Babbs RK, Jenkins DF, Johnson WE, Bryant CD (septiembre de 2017). "La deleción de caseína quinasa 1-épsilon aumenta los comportamientos dependientes del receptor opioide mu y el atracón1" . Genes, cerebro y comportamiento . 16 (7): 725–738. doi : 10.1111 / gbb.12397 . PMC 6180211 . PMID 28594147 .
- ^ Zhang Y, Qiu WJ, Chan SC, Han J, He X, Lin SC (mayo de 2002). "Caseína quinasa I y caseína quinasa II regulan diferencialmente la función de axina en las vías Wnt y JNK" . La revista de química biológica . 277 (20): 17706–12. doi : 10.1074 / jbc.M111982200 . PMID 11884395 .
- ^ Smadja Storz S, Tovin A, Mracek P, Alon S, Foulkes NS, Gothilf Y (21 de enero de 2013). "Actividad de caseína quinasa 1δ: un elemento clave en el sistema de tiempo circadiano del pez cebra" . PLOS ONE . 8 (1): e54189. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 854189S . doi : 10.1371 / journal.pone.0054189 . PMC 3549995 . PMID 23349822 .
- ^ a b Badura L, Swanson T, Adamowicz W, Adams J, Cianfrogna J, Fisher K, Holland J, Kleiman R, Nelson F, Reynolds L, St Germain K, Schaeffer E, Tate B, Sprouse J (agosto de 2007). "Un inhibidor de la caseína quinasa I épsilon induce retrasos de fase en los ritmos circadianos en condiciones de marcha libre y arrastre". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 322 (2): 730–8. doi : 10.1124 / jpet.107.122846 . PMID 17502429 .
- ^ a b Kon N, Sugiyama Y, Yoshitane H, Kameshita I, Fukada Y (25 de julio de 2015). "La detección de inhibidores basados en células identifica múltiples proteínas quinasas importantes para las oscilaciones del reloj circadiano" . Biología comunicativa e integrativa . 8 (4): e982405. doi : 10.4161 / 19420889.2014.982405 . PMC 4594307 . PMID 26478783 .
- ^ Knippschild U, Krüger M, Richter J, Xu P, García-Reyes B, Peifer C, Halekotte J, Bakulev V, Bischof J (2014). "La familia CK1: contribución a la respuesta al estrés celular y su papel en la carcinogénesis" . Fronteras en Oncología . 4 : 96. doi : 10.3389 / fonc.2014.00096 . PMC 4032983 . PMID 24904820 .