Cdc25 es una fosfatasa de especificidad dual aislada por primera vez de la levadura Schizosaccharomyces pombe como un mutante defectuoso en el ciclo celular . [2] Como con otras proteínas del ciclo celular o genes tales como Cdc2 y Cdc4 , el "CDC" en su nombre se refiere a " c ell d iVision c ycle". Las fosfatasas de doble especificidad se consideran una subclase de proteínas tirosina fosfatasas . Al eliminar los residuos de fosfato inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina diana (Cdks), [3]Proteínas Cdc25 controlan la entrada y la progresión a través de diversas fases del ciclo celular, incluyendo la mitosis y S ( " S fase bullet Síntesis").
Cdc25 activa quinasas dependientes de ciclina eliminando el fosfato de los residuos en el sitio activo de Cdk. A su vez, la fosforilación por M-Cdk (un complejo de Cdk1 y ciclina B ) activa Cdc25. Junto con Wee1 , la activación de M-Cdk es similar a un interruptor. El comportamiento similar al de un interruptor obliga a que la entrada en la mitosis sea rápida e irreversible. La actividad de Cdk puede reactivarse después de la desfosforilación por Cdc25. Se sabe que las enzimas Cdc25 Cdc25A-C controlan las transiciones de la fase G1 a la fase S y de la fase G2 a la fase M. [4]
La estructura de las proteínas Cdc25 se puede dividir en dos regiones principales: la región N-terminal, que es muy divergente y contiene sitios para su fosforilación y ubiquitinación, que regulan la actividad de la fosfatasa; y la región C-terminal, que es muy homóloga y contiene el sitio catalítico. [5]
Las enzimas Cdc25 están bien conservadas a lo largo de la evolución y se han aislado de hongos como las levaduras , así como de todos los metazoos examinados hasta la fecha, incluidos los humanos. [6] La excepción entre los eucariotas pueden ser las plantas , ya que las supuestas plantas Cdc25 tienen características, (como el uso de cationes para catálisis), que son más parecidas a las fosfatasas de serina / treonina que las fosfatasas de especificidad dual , lo que genera dudas sobre su autenticidad como fosfatasas Cdc25. [7] La familia Cdc25 parece haberse expandido en relación con la complejidad del ciclo celular y el ciclo de vida de los animales superiores. Las levaduras tienen una sola Cdc25 (así como una enzima relacionada lejanamente conocida como fosfatasa 1 de Itsy-bitsy o Ibp1 ). Drosophila melanogaster tiene dos Cdc25, conocidos como hilo y bramante , que controlan la mitosis [8] y la meiosis , [9] respectivamente. La mayoría de los demás organismos modelo examinados tienen tres Cdc25, denominados Cdc25A, Cdc25B y Cdc25C . Una excepción es el nematodo Caenorhabditis elegans., que tiene cuatro genes Cdc25 distintos (Cdc-25.1 a Cdc-25.4). [10]
Modelos eliminados [ editar ]
Aunque la naturaleza altamente conservada de los Cdc25s implica un papel importante en la fisiología celular, los ratones knockout Cdc25B y Cdc25C (mutantes simples y dobles) son viables y no muestran alteraciones importantes en sus ciclos celulares, [11] lo que sugiere alguna compensación funcional a través de otros Enzimas reguladoras de Cdk (como Wee1 y Myt1 ) o de la actividad del tercer miembro de la familia, Cdc25A. El laboratorio de Hiroaki Kiyokawa ha demostrado que los ratones knockout Cdc25A no son viables.
En enfermedades humanas [ editar ]
Los Cdc25s, y en particular Cdc25A y Cdc25B, son protooncogenes en humanos y se ha demostrado que se sobreexpresan en varios cánceres . [12] El papel central de las Cdc25 en el ciclo celular les ha atraído una atención considerable por parte de la industria farmacéutica como objetivos potenciales para nuevos agentes quimioterapéuticos ( anticancerígenos ). [5] Hasta la fecha, no se han descrito compuestos clínicamente viables dirigidos a estas enzimas.
Se ha identificado un gran número de inhibidores potentes de Cdc25 de molécula pequeña que se unen al sitio activo y pertenecen a varias clases químicas, incluidos productos naturales, ácidos lipofílicos, quinonoides, electrófilos, aminotiazoles sulfonilados y bioisósteros de fosfato. [5] Aunque se han realizado algunos avances en el desarrollo de inhibidores potentes y selectivos para la familia de proteínas Cdc25, existe margen para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para atacarlos. Se puede desarrollar una nueva clase de inhibidores derivados de péptidos, basada en la homología de secuencia con el sustrato proteico. Es un desafío utilizar estos compuestos como fármacos debido a su falta de propiedades ADME adecuadas. [5]
Ver también [ editar ]
Ciclina
Referencias [ editar ]
^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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