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Robot de quimiogenómica recupera placas de ensayo de incubadoras

La quimiogenómica , o genómica química , es el cribado sistemático de bibliotecas químicas dirigidas de moléculas pequeñas contra familias de fármacos objetivo individuales (p. Ej., GPCR , receptores nucleares , quinasas , proteasas , etc.) con el objetivo final de identificar nuevos fármacos y fármacos objetivos. [1] Por lo general, algunos miembros de una biblioteca de objetivos se han caracterizado bien cuando se ha determinado la función y los compuestos que modulan la función de esos objetivos ( ligandos en el caso de receptores, inhibidores de enzimas o bloqueadores de canales iónicos ). Otros miembros de la familia diana pueden tener una función desconocida sin ligandos conocidos y, por lo tanto, se clasifican como receptores huérfanos . Identificando los resultados del cribado que modulan la actividad de los miembros menos caracterizados de la familia objetivo, se puede dilucidar la función de estos nuevos objetivos. Además, los resultados de estos objetivos se pueden utilizar como punto de partida para el descubrimiento de fármacos.. La finalización del proyecto del genoma humano ha proporcionado una gran cantidad de objetivos potenciales para la intervención terapéutica. La quimiogenómica se esfuerza por estudiar la intersección de todos los fármacos posibles en todos estos objetivos potenciales. [2]

Un método común para construir una biblioteca química dirigida es incluir ligandos conocidos de al menos uno y preferiblemente varios miembros de la familia diana. Dado que una parte de los ligandos que se diseñaron y sintetizaron para unirse a un miembro de la familia también se unirá a otros miembros de la familia, los compuestos contenidos en una biblioteca química objetivo deberían unirse colectivamente a un alto porcentaje de la familia objetivo. [3]

Estrategia [ editar ]

La quimiogenómica integra el descubrimiento de objetivos y fármacos mediante el uso de compuestos activos, que funcionan como ligandos, como sondas para caracterizar las funciones del proteoma . La interacción entre un pequeño compuesto y una proteína induce un fenotipo. Una vez caracterizado el fenotipo, podríamos asociar una proteína a un evento molecular. En comparación con la genética , las técnicas de quimiogenómica pueden modificar la función de una proteína en lugar del gen. Además, la quimiogenómica puede observar la interacción y la reversibilidad en tiempo real. Por ejemplo, la modificación de un fenotipo puede observarse solo después de la adición de un compuesto específico y puede interrumpirse después de su retirada del medio.

Actualmente, existen dos enfoques quimiogenómicos experimentales: quimiogenómica directa (clásica) y quimiogenómica inversa. La quimiogenómica directa intenta identificar los objetivos de los fármacos mediante la búsqueda de moléculas que proporcionen un determinado fenotipo en células o animales, mientras que la quimiogenómica inversa tiene como objetivo validar los fenotipos mediante la búsqueda de moléculas que interactúen específicamente con una proteína determinada. [4] Ambos enfoques requieren una colección adecuada de compuestos y un sistema modelo apropiado para seleccionar los compuestos y buscar la identificación paralela de objetivos biológicos y compuestos biológicamente activos. Los compuestos biológicamente activos que se descubren mediante enfoques de quimiogenómica directa o inversa se conocen como moduladores porque se unen y modulan dianas moleculares específicas, por lo que podrían usarse como "terapias dirigidas". [1]

Quimiogenómica avanzada [ editar ]

En la quimiogenómica avanzada, que también se conoce como quimiogenómica clásica, se estudia un fenotipo particular y se identifican pequeños compuestos que interactúan con esta función. Se desconoce la base molecular de este fenotipo deseado. Una vez identificados los moduladores, se utilizarán como herramientas para buscar la proteína responsable del fenotipo. Por ejemplo, un fenotipo de pérdida de función podría ser una detención del crecimiento tumoral. Una vez que se han identificado los compuestos que conducen a un fenotipo diana, el siguiente paso debe ser identificar el gen y la proteína diana. [5] El principal desafío de la estrategia de quimiogenómica avanzada radica en el diseño de ensayos fenotípicos que conduzcan inmediatamente desde el cribado hasta la identificación del objetivo.

Quimiogenómica inversa [ editar ]

En quimiogenómica inversa, se identificarán pequeños compuestos que perturban la función de una enzima en el contexto de una prueba enzimática in vitro. Una vez que se han identificado los moduladores, el fenotipo inducido por la molécula se analiza en una prueba en células o en organismos completos. Este método identificará o confirmará el papel de la enzima en la respuesta biológica. [5] La quimiogenómica inversa solía ser prácticamente idéntica a los enfoques basados ​​en objetivos que se han aplicado en el descubrimiento de fármacos y la farmacología molecular durante la última década. Esta estrategia ahora se ve reforzada por la detección paralela y por la capacidad de realizar la optimización de clientes potenciales en muchos objetivos que pertenecen a una familia de objetivos.

Aplicaciones [ editar ]

Determinando el modo de acción [ editar ]

La quimiogenómica se ha utilizado para identificar el modo de acción (MOA) de la medicina tradicional china (MTC) y el Ayurveda.. Los compuestos contenidos en las medicinas tradicionales suelen ser más solubles que los compuestos sintéticos, tienen "estructuras privilegiadas" (estructuras químicas que se encuentran con mayor frecuencia para unirse en diferentes organismos vivos) y tienen factores de seguridad y tolerancia más conocidos. Por lo tanto, esto los hace especialmente atractivos como recurso para las estructuras líderes en el desarrollo de nuevas entidades moleculares. Las bases de datos que contienen estructuras químicas de compuestos utilizados en la medicina alternativa junto con sus efectos fenotípicos, el análisis in silico pueden ser útiles para ayudar a determinar el MOA, por ejemplo, al predecir los objetivos de ligandos que eran relevantes para los fenotipos conocidos de las medicinas tradicionales. [6]En un estudio de caso para la medicina tradicional china, se evaluó la clase terapéutica de 'medicina tonificante y reabastecedora'. Las acciones terapéuticas (o fenotipos) para esa clase incluyen actividad antiinflamatoria, antioxidante, neuroprotectora, hipoglucémica, inmunomoduladora, antimetastásica e hipotensiva. Se identificaron proteínas de transporte de sodio-glucosa y PTP1B (un regulador de señalización de la insulina) como dianas que se vinculan con el fenotipo hipoglucémico sugerido. El estudio de caso de Ayurveda involucró formulaciones contra el cáncer. En este caso, el programa de predicción de objetivos se enriqueció para objetivos directamente relacionados con la progresión del cáncer, como la esteroide-5-alfa-reductasa y objetivos sinérgicos como la bomba de eflujo P-gp.. Estos vínculos objetivo-fenotipo pueden ayudar a identificar nuevos MOA.

Más allá de la medicina tradicional china y el ayurveda, la quimiogenómica se puede aplicar al principio del descubrimiento de fármacos para determinar el mecanismo de acción de un compuesto y aprovechar los biomarcadores genómicos de toxicidad y eficacia para su aplicación en ensayos clínicos de fase I y II. [7]

Identificación de nuevos objetivos farmacológicos [ editar ]

El perfil quimiogenómico se puede utilizar para identificar dianas terapéuticas totalmente nuevas, por ejemplo, nuevos agentes antibacterianos. [8] El estudio aprovechó la disponibilidad de una biblioteca de ligandos existente para una enzima llamada murD que se utiliza en la vía de síntesis de peptidoglicanos. Basándose en el principio de similitud de la quimiogenómica, los investigadores mapearon la biblioteca de ligandos murD con otros miembros de la familia de la ligasa mur (murC, murE, murF, murA y murG) para identificar nuevos objetivos para los ligandos conocidos. Se esperaría que los ligandos identificados fueran inhibidores gramnegativos de amplio espectro en ensayos experimentales, ya que la síntesis de peptidoglicanos es exclusiva de las bacterias. Los estudios de acoplamiento estructural y molecular revelaron ligandos candidatos para ligasas murC y murE.

Identificación de genes en la vía biológica [ editar ]

Treinta años después de la determinación del derivado de histidina diftamida modificado postraduccionalmente , se utilizó la quimiogenómica para descubrir la enzima responsable del paso final en su síntesis. [9] La diftamida es un residuo de histidina modificado postraduccionalmente que se encuentra en el factor de elongación de traducción 2 (eEF-2). Se conocen los dos primeros pasos de la vía de biosíntesis que conduce a la diptina, pero la enzima responsable de la amidación de la diptina a diftamida sigue siendo un misterio. Los investigadores sacaron provecho de Saccharomyces cerevisiaedatos de bienestar. Los datos de aptitud son datos que representan la similitud de la aptitud del crecimiento en diversas condiciones entre dos cepas de deleción diferentes. Bajo el supuesto de que las cepas que carecen del gen de la diftamida sintetasa deben tener una alta cofitness con la cepa que carece de otros genes de biosíntesis de diftamida, identificaron ylr143w como la cepa con mayor cofitness para todas las demás cepas que carecen de genes de biosíntesis de diftamida conocidos. Los ensayos experimentales posteriores confirmaron que se requería YLR143W para la síntesis de diftamida y que era la diftamida sintetasa que faltaba.

Ver también [ editar ]

  • Biologia quimica
  • Genética química
  • Descubrimiento de medicamento
  • Proyección de alto impacto
  • Medicina personalizada
  • Cribado fenotípico

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b Bredel M, Jacoby E (abril de 2004). "Quimiogenómica: una estrategia emergente para el descubrimiento rápido de objetivos y fármacos". Nature Reviews Genética . 5 (4): 262–75. CiteSeerX  10.1.1.411.9671 . doi : 10.1038 / nrg1317 . PMID  15131650 .
  2. ^ Namchuk M (2002). "Encontrar las moléculas para alimentar la quimiogenómica". Objetivos . 1 (4): 125-129. doi : 10.1016 / S1477-3627 (02) 02206-7 .
  3. ^ Caron PR, Mullican MD, Mashal RD, Wilson KP, Su MS, Murcko MA (agosto de 2001). "Enfoques quimiogenómicos para el descubrimiento de fármacos". Opinión actual en biología química . 5 (4): 464–70. doi : 10.1016 / S1367-5931 (00) 00229-5 . PMID 11470611 . 
  4. ^ Ambroise Y. "Técnicas quimiogenómicas" . Archivado desde el original el 23 de agosto de 2013 . Consultado el 28 de julio de 2013 .
  5. ↑ a b Wuster A, Madan Babu M (mayo de 2008). "Quimiogenómica y biotecnología". Tendencias en biotecnología . 26 (5): 252–8. doi : 10.1016 / j.tibtech.2008.01.004 . PMID 18346803 . 
  6. ^ Mohd Fauzi F, Koutsoukas A, Lowe R, Joshi K, Fan TP, Glen RC, Bender A (marzo de 2013). "Enfoques de quimiogenómica para racionalizar el modo de acción de las medicinas tradicionales chinas y ayurvédicas". Revista de información química y modelado . 53 (3): 661–73. doi : 10.1021 / ci3005513 . PMID 23351136 . 
  7. ^ Engelberg A (septiembre de 2004). "Iconix Pharmaceuticals, Inc .: eliminación de barreras para el descubrimiento eficaz de fármacos a través de la quimiogenómica". Farmacogenómica . 5 (6): 741–4. doi : 10.1517 / 14622416.5.6.741 . PMID 15335294 . 
  8. ^ Bhattacharjee B, Simon RM, Gangadharaiah C, Karunakar P (junio de 2013). "Perfil de quimiogenómica de dianas de fármacos de la vía de biosíntesis de peptidoglicanos en Leptospira interrogans mediante enfoques de cribado virtual". Revista de Microbiología y Biotecnología . 23 (6): 779–84. doi : 10.4014 / jmb.1206.06050 . PMID 23676922 . 
  9. ^ Cheung-Ong K, Song KT, Ma Z, Shabtai D, Lee AY, Gallo D, Heisler LE, Brown GW, Bierbach U, Giaever G, Nislow C (noviembre de 2012). "Quimiogenómica comparativa para examinar el mecanismo de acción de los agentes anticancerosos de platino-acridina dirigidos al adn" . Biología Química ACS . 7 (11): 1892–901. doi : 10.1021 / cb300320d . PMC 3500413 . PMID 22928710 .  

Lectura adicional [ editar ]

  • Folkers G, Kubinyi H, Müller G, Mannhold R (2004). La quimiogenómica en el descubrimiento de fármacos: una perspectiva de la química médica . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-30987-0.
  • Jacoby E (2009). Quimiogenómica: métodos y aplicaciones . Totowa, Nueva Jersey: Humana Press. ISBN 978-1-60761-273-5.
  • Weill N (2011). "Enfoques quimiogenómicos para la exploración del espacio GPCR". Temas actuales en química medicinal . 11 (15): 1944–55. doi : 10.2174 / 156802611796391212 . PMID  21470168 .

Enlaces externos [ editar ]

  • GLASS: una base de datos completa para asociaciones de ligando GPCR validadas experimentalmente
  • Diapositivas de Kubinyi