La palabra " interruptor quiral " fue introducida por Agranat y Caner en 1999. [1] Los interruptores quirales son fármacos quirales que ya están aprobados como racematos pero que se han vuelto a desarrollar como enantiómeros únicos . [2] El término cambio quiral se ha acuñado para describir el desarrollo de enantiómeros únicos a partir de fármacos racematos. Por ejemplo, la levofloxacina es un interruptor quiral de la ofloxacina racémica . El principio esencial de un interruptor quiral es que hay un cambio en el estado de quiralidad. [3]En general, se prefiere el término cambio quiral al cambio racémico porque el cambio ocurre normalmente de un fármaco racémico al enantiómero o enantiómeros individuales correspondientes. Es importante comprender que los interruptores quirales se tratan como una invención de selección . Una invención de selección es una invención que selecciona un grupo de nuevos miembros de una clase previamente conocida sobre la base de propiedades superiores. [4] Para expresar las actividades farmacológicas de cada uno de los gemelos quirales de un fármaco racémico se han acuñado dos términos técnicos: eutómero y distómero. [5] [6]El miembro del gemelo quiral que tiene mayor actividad fisiológica se denomina eutómero y el otro con menor actividad se denomina distómero. La relación eutómero / distómero se denomina relación eudisímica y refleja el grado de enantioselectividad de la actividad biológica. [7]
En caso de estereoselectividad en acción, solo uno de los componentes de la mezcla racémica es verdaderamente activo (eutómero). El otro isómero, el distomero, debe considerarse como impureza o lastre isomérico que no contribuye a los efectos que se pretenden. Está bien documentado que el isómero farmacológicamente inactivo (distómero) puede contribuir a los efectos tóxicos o adversos de los fármacos. Existe un amplio espectro de posibilidades de acciones distantes, muchas de las cuales se confirman experimentalmente. [8] [9] A veces, la versión de un solo enantiómero carece de ciertos efectos secundarios que exhibe el racemato. Y cuando los dos enantiómeros tienen efectos farmacológicos suficientemente diferentes, puede ser posible obtener una patente sobre uno o ambos isómeros (por ejemplo, como en el caso del propoxifeno ). Los gemelos quirales de propoxifeno son vendidos por separado por Eli Lilly y compañía. El dextropropoxifeno es un agente analgésico (Darvon) y el levopropoxifeno es un antitusivo eficaz (Novrad). [10] [11] Curiosamente, los nombres comerciales invertidos de los medicamentos, DARVON y NOVRAD, también reflejan la relación química de imagen especular. Una consecuencia positiva de este enfoque de rediseño es que ha dado una nueva vida a un fármaco antiguo, minimizando o evitando el perfil de efectos secundarios indeseables. La elección de un cambio quiral normalmente se determina caso por caso. Una solución pragmática podría estar a favor de un enfoque de árbol de decisiones, incorporando varios factores como farmacodinámico , farmacocinético , perfil toxicológico de los enantiómeros, potencial de interacción enantiómero-enantiómero, inversión quiral, responsabilidad del distomero, propiedades fisicoquímicas, costo de separación y producción, criterios de control de calidad, ventaja de marketing, etc. [12] [13] [14]
El concepto de interruptor quiral
El concepto de interruptor quiral [15] se ilustra en el diagrama. Este cambio quiral es de (±) - ibuprofeno a ( S ) - (+) - ibuprofeno ( dexibuprofeno ). El fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) ibuprofeno fue el primer fármaco quiral de la clase de AINE que se cambió a la versión de enantiómero único en 1994. El cambio se realizó basándose en el hecho de que el ( S ) -ibuprofeno, el eutómero, era más de 100 veces más potente como inhibidor de la enzima cicloxigenasa-1 (COX-1) que el ( R ) -ibuprofeno. [16] Además, el ibuprofeno, cuando se administra como racemato, el enantiómero ( R ) activo sufre una inversión quiral unidireccional parcial (aproximadamente 60%) en el enantiómero (S). Por lo tanto, se esperaba que el uso del (S) -ibuprofeno único diera un inicio de acción más rápido a una dosis más baja. [17]
Justificación del cambio
Existen varios posibles beneficios para el cambio quiral o los medicamentos quirales específicos. [18] Estos incluyen:
- Un perfil farmacodinámico mejorado (menos complejo, más selectivo)
- Un índice terapéutico más alto (margen de seguridad mejorado)
- Perfil farmacocinético menos complejo, interacciones farmacológicas menos complejas
- Relación menos compleja entre concentración plasmática y efecto
- Monitoreo de medicamentos terapéuticos más racional
- Exponer al paciente a una menor carga corporal y así reducir la carga de fármaco metabólica / renal / hepática
El enfoque de conmutación quiral a veces ha resultado en fallas y decepciones. [19]
Interruptores quirales lanzados
La siguiente tabla proporciona una breve lista de conmutadores quirales lanzados. [20]
Droga racémica | Interruptor quiral | Acción farmacológica | Beneficio (s) principal (s) reclamado |
---|---|---|---|
Ibuprofeno | ( S ) - (+) - ibuprofeno; Dexibuprofeno | Antiinflamatorio | Inicio más rápido; perfil de efectos adversos bajos |
Ofloxacina | ( S ) - (-) - ofloxacina; Levofloxacina | Antibacteriano | mayor potencia |
Ketoprofeno | ( S ) - (+) - cetoprofeno; Dexketoprofeno | Antiinflamatorio | Inicio más rápido |
Salbutamol / Albuterol | ( R ) - (-) - Albuterol; Levalbuterol | Broncodilatador | Reducción de efectos secundarios; perfil de tolerabilidad mejorado |
Omeprazol | ( S ) - (-) - omepazol; Esomeprazol | Inhibidor de la bomba de protones | Mayor activación; metabolismo menos variable |
Bupivacaína | ( S ) - (-) - bupivacaína; Levobupivacina | Anetética local | Disminución del riesgo de cardiotoxicidad. |
Cetrizina | ( R ) - (-) - cetrizina; Levocetirizina | Antihistamínico | Mayor potencia; disminución de los efectos secundarios |
Citalopram | ( S ) - (-) - citalopram; Escitalopram | Antidepresivo | Inicio de acción más rápido; reducción de los efectos secundarios y perfil de tolerabilidad mejorado |
Ketamina | ( S ) -Ketamina | Anestésico | Mayor potencia y tolerancia; recuperación más rápida |
Ver también
Referencias
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