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"Paradex" vuelve a dirigir aquí. Para el comercio de antisépticos llamado Peridex, consulte Clorhexidina . Para el comercio de anticoagulantes orales llamado Pradaxa, consulte Dabigatrán .
Dextropropoxifeno
Estructura de dextropropoxifeno.svg
Dextropropoxifeno3DanJ.gif
Datos clinicos
Nombres comercialesDarvon
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682325
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C
Vías de
administración		Por vía oral , intravenosa, rectal
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad40% [1]
Enlace proteico78% [1]
MetabolismoN-desmetilación mediada por hígado, mediada por CYP3A4 (mayor), hidroxilación aromática (menor) e hidrólisis de éster (menor) [1]
Vida media de eliminación6 a 12 horas; 30 a 36 horas (metabolito activo, nordextropropoxifeno) [2]
ExcreciónOrina (mayor), leche materna (menor) [1]
Identificadores
  • Propionato de (1 S , 2 R ) -1-bencil-3- (dimetilamino) -2-metil-1-fenilpropilo
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
  • 7593
DrugBank
  • DB00647 ☒norte
ChemSpider
  • 9696 controlarY
UNII
  • S2F83W92TK
KEGG
  • D07809 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 51173 controlarY
CHEMBL
  • ChEMBL1213351 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID1023524
Tarjeta de información ECHA100.006.747
Datos químicos y físicos
FórmulaC 22 H 29 N O 2
Masa molar339,479  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusion75 ° C (167 ° F)
Sonrisas
  • CCC (= O) O [C @] (Cc1ccccc1) (c2ccccc2) [C @ H] (C) CN (C) C
InChI
  • EnChI = 1S / C22H29NO2 / c1-5-21 (24) 25-22 (18 (2) 17-23 (3) 4,20-14-10-7-11-15-20) 16-19-12- 8-6-9-13-19 / h6-15,18H, 5,16-17H2,1-4H3 / t18-, 22 + / m1 / s1 controlarY
  • Clave: XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿qué es esto?) (verificar)  

El dextropropoxifeno [3] es un analgésico de la categoría de opioides , patentado en 1955 [4] y fabricado por Eli Lilly and Company . Es un isómero óptico del levopropoxifeno . Está destinado a tratar el dolor leve y también tiene efectos antitusivos (supresores de la tos) y anestésicos locales . El medicamento se ha retirado del mercado en Europa y Estados Unidos debido a preocupaciones sobre sobredosis fatales y arritmias cardíacas. [5] Todavía está disponible en Australia, aunque con restricciones después de una solicitud de su fabricante para revisar la prohibición propuesta. [6]Se dice que el inicio de la analgesia (alivio del dolor) es de 20 a 30 minutos y los efectos máximos se observan alrededor de 1,5 a 2,0 horas después de la administración oral. [1]

El dextropropoxifeno a veces se combina con acetaminofeno . Los nombres comerciales incluyen Darvocet-N, Di-Gesic, [7] y Darvon con APAP (para dextropropoxifeno y paracetamol). [8] El nombre británico aprobado (es decir, el nombre genérico del ingrediente activo) de la preparación de paracetamol / dextropropoxifeno es co-proxamol (vendido bajo una variedad de nombres comerciales); sin embargo, se ha retirado desde 2007 y ya no está disponible para nuevos pacientes, con excepciones. [9] Las combinaciones de paracetamol se conocen como Capadex o Di-Gesic en Australia , Lentogesic en Sudáfrica y Di-Antalvic en Francia. (a diferencia del coproxamol, que es un nombre aprobado, todos estos son nombres de marca).

El dextropropoxifeno se conoce con varios sinónimos, que incluyen:

  • Propionato de alfa-d-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol
  • Propanoato de [(2 S , 3 R ) -4- (dimetilamino) -3-metil-1,2-difenilbutan-2-il]
  • (+) - 1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-di-metilaminobutano
  • Desoxipropiofén

Usos [ editar ]

Analgesia [ editar ]

El dextropropoxifeno, como la codeína , es un opioide débil , conocido por causar dependencia entre los consumidores recreativos. La codeína se usa más comúnmente; sin embargo, como la codeína es, en esencia, un profármaco que requiere metabolismo in vivo (a morfina por desmetilación ) para su eficacia, es ineficaz para algunos individuos con el genotipo "metabolizador lento" de la enzima CYP2D6 del citocromo P450 hepático . En personas con esta isoforma de baja función, el dextropropoxifeno es particularmente útil, ya que su metabolismo no requiere CYP2D6. También se utiliza para pacientes con problemas digestivos, ya que es menos propenso a empeorar sus síntomas. [cita requerida ]

Síndrome de piernas inquietas [ editar ]

Se ha descubierto que el dextropropoxifeno es útil para aliviar los síntomas del síndrome de piernas inquietas . [10] [11] [12]

Abstinencia de opioides [ editar ]

En forma pura, el dextropropoxifeno se usa comúnmente para aliviar los síntomas de abstinencia en personas adictas a los opioides. Al ser muy débil en comparación con los opioides de los que se abusa comúnmente, el dextropropoxifeno solo puede actuar como un sustituto "parcial". No tiene mucho efecto sobre los antojos mentales, pero puede ser eficaz para aliviar los efectos de la abstinencia física, como los calambres musculares. [ cita requerida ]

Contraindicaciones [ editar ]

El dextropropoxifeno está contraindicado en pacientes alérgicos al paracetamol (acetaminofeno) o dextropropoxifeno y en alcohólicos . No está diseñado para su uso en pacientes propensos al suicidio, la ansiedad, el pánico o la adicción.

Efectos secundarios [ editar ]

  • Estreñimiento
  • Picor
  • Somnolencia
  • Dolor de garganta
  • Estado de alerta deteriorado
  • Confusión
  • Ritmos cardíacos graves o fatales
  • Náusea

Farmacología [ editar ]

El dextropropoxifeno actúa como agonista del receptor opioide mu . También actúa como un antagonista del receptor de acetilcolina nicotínico neuronal α 3 β 4 potente y no competitivo , [13] así como un inhibidor débil de la recaptación de serotonina .

Toxicidad [ editar ]

La sobredosis se divide comúnmente en dos categorías: toxicidad hepática (por intoxicación por paracetamol ) y sobredosis de dextropropoxifeno.

Una sobredosis de dextropropoxifeno puede provocar varios efectos sistémicos. La estimulación excesiva de los receptores opioides es responsable de la depresión del SNC , la depresión respiratoria , la neumonía por aspiración , la miosis y los efectos gastrointestinales que se observan en la intoxicación por propoxifeno. También puede explicar los efectos que alteran el estado de ánimo o el pensamiento . En presencia de anfetamina, la sobredosis de propoxifeno aumenta la estimulación del SNC y puede causar convulsiones fatales. [14]

Además, tanto el propoxifeno como su metabolito norpropoxifeno tienen efectos anestésicos locales en concentraciones aproximadamente 10 veces superiores a las necesarias para los efectos opioides. El norpropoxifeno es un anestésico local más potente que el propoxifeno y ambos son más potentes que la lidocaína . [15] La actividad anestésica local parece ser responsable de las arritmias y la depresión cardiovascular observadas en la intoxicación por propoxifeno. [dieciséis]

Tanto el propoxifeno como el norpropoxifeno son potentes bloqueadores de los canales de sodio de la membrana cardíaca y, a este respecto , son más potentes que la lidocaína, la quinidina y la procainamida . [17] Como resultado, el propoxifeno y el norpropoxifeno parecen tener las características de un antiarrítmico de clase Ic de Vaughn-Williams .

Estos efectos cardíacos directos incluyen disminución de la frecuencia cardíaca (es decir, depresión cardiovascular), disminución de la contractilidad y disminución de la conductividad eléctrica (es decir, aumento de los intervalos PR, AH, HV y QRS). Estos efectos parecen deberse a su actividad anestésica local y la naloxona no los revierte . [15] [16] [18] El ensanchamiento del complejo QRS parece ser el resultado de un efecto similar al de la quinidina del propoxifeno, y la terapia con bicarbonato de sodio parece tener un efecto directo positivo sobre la arritmia del QRS. [19]

Las convulsiones pueden resultar de los efectos de los opioides o de los anestésicos locales. [15] El edema pulmonar puede resultar de toxicidad pulmonar directa , efectos neurogénicos / anóxicos o depresión cardiovascular. [dieciséis]

Es posible un trastorno del equilibrio , con riesgo de caídas desde una altura de pie.

Formas disponibles [ editar ]

El propoxifeno se introdujo inicialmente como hidrocloruro de propoxifeno. Poco antes de que expirara la patente del propoxifeno, se introdujo en el mercado la forma de napsilato de propoxifeno. Se afirma que la sal de napsilato (la sal del ácido naftalenosulfónico ) es menos propensa al abuso, porque es casi insoluble en agua, por lo que no se puede usar para inyección. El napsilato también produce un nivel máximo en sangre más bajo. [20] Debido a la diferente masa molecular, se requiere una dosis de 100 mg de napsilato de propoxifeno para suministrar una cantidad de propoxifeno equivalente a la presente en 65 mg de hidrocloruro de propoxifeno.

Antes del retiro del mercado dirigido por la FDA, el dextropropoxifeno HCl estaba disponible en los Estados Unidos como una fórmula de prescripción con paracetamol (acetaminofeno) en una proporción de 30 mg / 600 mg a 100 mg / 650 mg (o 100 mg / 325 mg en el caso de Balacet ), respectivamente. Suelen denominarse Darvocet . Darvon es una preparación de propoxifeno puro que no contiene paracetamol.

En Australia, el dextropropoxifeno está disponible con receta médica, ambos como un producto combinado (32,5 mg de dextropropoxifeno por 325 mg de paracetamol de marca Di-gesic, Capadex o Paradex; también está disponible en forma pura (cápsulas de 100 mg) conocido como Doloxeno, sin embargo, su uso ha sido restringido. [21]

Prueba de drogas [ editar ]

Los niveles detectables de propoxifeno / dextropropoxifeno pueden permanecer en el organismo de una persona hasta 9 días después de la última dosis y pueden analizarse específicamente en un análisis de orina no estándar, pero pueden permanecer en el cuerpo por más tiempo en cantidades minúsculas. El propoxifeno no aparece en las pruebas estándar de opiáceos / opioides porque no está relacionado químicamente con los opiáceos como parte de los paneles OPI u OPI 2000, que detectan morfina y compuestos relacionados. Está más estrechamente relacionado con la metadona .

Historia [ editar ]

El dextropropoxifeno se probó con éxito en 1954 como parte de una investigación financiada por la Marina de los Estados Unidos y la CIA sobre sustitutos no adictivos de la codeína . [22]

Controversia y regulación de uso [ editar ]

El dextropropoxifeno está sujeto a cierta controversia; mientras que muchos médicos lo recetan para una amplia gama de síntomas de leve a moderadamente dolorosos, así como para el tratamiento de la diarrea , muchos otros se niegan a recetarlo, citando una efectividad limitada. Además, el índice terapéutico del dextroproxifeno es relativamente estrecho.

Se debe tener precaución al administrar dextropropoxifeno, particularmente a niños y ancianos y a pacientes que puedan estar embarazadas o amamantando; otros problemas reportados incluyen trastornos renales, hepáticos o respiratorios y uso prolongado. Se debe prestar atención al uso concomitante con tranquilizantes, antidepresivos o alcohol en exceso.

Darvon, una formulación de dextropropoxifeno fabricada por Eli Lilly , que había estado en el mercado durante 25 años, fue objeto de fuertes críticas en 1978 por parte de grupos de consumidores que dijeron que estaba asociado con el suicidio . Darvon nunca se retiró del mercado, hasta hace poco, pero Lilly ha llevado a cabo una campaña arrolladora y en gran medida exitosa [ cita requerida ]entre los médicos, farmacéuticos y usuarios de Darvon para defender la droga como segura cuando se usa en dosis adecuadas y no se mezcla con alcohol. Después de determinar que los riesgos superan los beneficios, la USFDA solicitó a los médicos que dejaran de recetar el medicamento. El 19 de noviembre de 2010, la FDA anunció que Xanodyne Pharmaceuticals acordó retirar Darvon y Darvocet en los Estados Unidos, seguidos por los fabricantes de dextropropoxifeno. [23] [24]

Australia [ editar ]

En Australia, tanto las cápsulas de dextropropoxifeno puro (como napsilato, 100 mg), comercializadas como Doloxeno, como las tabletas y cápsulas combinadas (con paracetamol) que contienen 32,5 mg de dextropropoxifeno HCl con 325 mg de paracetamol, que actualmente están disponibles con receta, se suponía que debían retirarse. desde el 1 de marzo de 2012, [25] pero Aspen Pharma solicitó una revisión en el Tribunal Administrativo de Apelaciones que dictaminó en 2013 que los medicamentos podían venderse en condiciones estrictas. [26]

Canadá [ editar ]

El 1 de diciembre de 2010, Health Canada y Paladin Labs Inc. anunciaron el retiro voluntario y el retiro de Darvon-N del mercado canadiense y la interrupción de la venta de Darvon-N. [27]

Unión Europea [ editar ]

En noviembre de 2007, la Comisión Europea solicitó a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) que revisara la seguridad y eficacia de los medicamentos a base de dextropropoxifeno y el 25 de junio de 2009 la EMA recomendó una retirada gradual en toda la Unión Europea . La conclusión de la EMA se basó en la evidencia de que los medicamentos que contienen dextropropoxifeno eran analgésicos débiles, la combinación de dextropropoxifeno y paracetamol no era más eficaz que el paracetamol por sí solo, y la diferencia entre la dosis necesaria para el tratamiento y una dosis nociva (el " índice terapéutico ") era demasiado pequeño. [28]

Nueva Zelanda [ editar ]

En febrero de 2010, Medsafe anunció que Paradex y Capadex (formas de dextropropoxifeno) se retirarían del mercado debido a problemas de salud y en otros países. [29]

India [ editar ]

El 12 de junio de 2013, el gobierno de la India suspendió la fabricación, venta y distribución del medicamento en virtud de la Sección 26A de la Ley de Medicamentos y Cosméticos de 1940. [30]

Suecia [ editar ]

En Suecia , la agencia de productos médicos había desalentado durante mucho tiempo a los médicos a recetar dextropropoxifeno debido al riesgo de depresión respiratoria e incluso de muerte cuando se tomaba con alcohol. [31] Anteriormente se había recomendado a los médicos que prescribieran productos que solo contenían dextropropoxifeno y no a pacientes con antecedentes de abuso de drogas, depresión o tendencias suicidas. Los productos con ingredientes activos mixtos se retiraron del mercado y solo se permitió la venta de productos con dextropropoxifeno. El dextropoxifeno estaba etiquetado como narcótico de facto .

A partir de marzo de 2011, todos los productos que contienen la sustancia se retiran debido a problemas de seguridad después de una decisión de la Comisión Europea . [32] [33]

En ese momento, se comentó que las personas que abusan del alcohol y otras sustancias y toman una combinación de dextropoxifeno / acetaminofeno (paracetamol) necesitan tomar muchas tabletas combinadas para alcanzar la euforia , porque la cantidad de dextropropoxifeno por tableta es relativamente baja (30 a 40 mg). El paracetamol ingerido, el otro componente, puede alcanzar niveles tóxicos para el hígado. En el caso de los alcohólicos, que a menudo ya tienen el hígado dañado, incluso una sobredosis relativamente pequeña de paracetamol puede producir hepatotoxicidad , insuficiencia hepática y necrosis . Esta toxicidad con la combinación de dextroproxifeno en sobredosis (con su SNC / depresión respiratoria / vómito con riesgo de neumonía por aspiración)., así como cardiotoxicidad ) y el daño hepático inducido por paracetamol puede provocar la muerte.

Reino Unido [ editar ]

En el Reino Unido, las preparaciones que contienen sólo dextropropoxifeno se interrumpieron en 2004. [34] En 2007, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios eliminó la licencia para el coproxamol, también llamado distalgésico. [35] A partir de entonces, en el Reino Unido, el coproxamol solo está disponible para pacientes específicos, para el dolor crónico a largo plazo y solo para aquellos a quienes ya se les ha recetado este medicamento. Su retirada del mercado del Reino Unido es el resultado de preocupaciones relacionadas con su toxicidad en caso de sobredosis (incluso las pequeñas sobredosis pueden ser fatales) y la peligrosa reacción con el alcohol. El uso recreativo en el Reino Unido es poco común. A muchos pacientes se les han recetado combinaciones alternativas de medicamentos como reemplazo. [36]

La motivación para la retirada del coproxamol fue la reducción de los suicidios y una parte clave de la justificación de la decisión de la agencia se basó en estudios que mostraban que el coproxamol no era más eficaz que el paracetamol solo en el tratamiento del dolor. [37] Las autoridades que prescriben, como el Royal College of General Practitioners, recomendaron unánimemente el retiro, mientras que los pacientes que respondieron a la solicitud de información de la agencia tendían a querer continuar el tratamiento. [38]

Las preparaciones de coproxamol disponibles en el Reino Unido contenían una dosis subterapéutica de paracetamol, 325 mg por tableta. [39] Se advirtió a los pacientes que no tomaran más de ocho tabletas en un día, una dosis total de 2600 mg de paracetamol por día. A pesar de este nivel reducido, los pacientes todavía tenían un alto riesgo de sobredosis; el coproxamol fue superado solo por los antidepresivos tricíclicos como los medicamentos recetados más comunes utilizados en sobredosis. [37] Tras la reducción de la prescripción en 2005-2007, antes de su retirada completa, el número de muertes asociadas con el fármaco se redujo significativamente. Además, los pacientes no han sustituido otros fármacos como método de sobredosis. [40]

La decisión de retirar el coproxamol ha suscitado cierta controversia; se ha planteado en la Cámara de los Comunes en dos ocasiones, el 13 de julio de 2005 [41] y el 17 de enero de 2007. [42] Los pacientes han encontrado alternativas al coproxamol demasiado fuerte, demasiado débil o con efectos secundarios intolerables. [ cita requerida ] Durante los debates de la Cámara de los Comunes, se cita que originalmente a unos 1.700.000 pacientes en el Reino Unido se les recetó co-proxamol. Después de la retirada gradual, esto finalmente se redujo a 70.000. Sin embargo, este aparentemente es el grupo residual de pacientes que no pueden encontrar una analgesia alternativa al coproxamol. [ cita requerida ]

La red de seguridad de recetar coproxamol después de la retirada de la licencia a partir del 31 de diciembre de 2007, sobre la base de un "paciente designado" cuando los médicos están de acuerdo en que existe una necesidad clínica, ha sido rechazada por la mayoría de los médicos del Reino Unido [ cita requerida ] porque la redacción de que "la responsabilidad caerá sobre el prescriptor "es inaceptable para la mayoría de los médicos. Algunos pacientes tienen la intención de llevar el caso al Tribunal Europeo de Derechos Humanos. [43] Sin embargo, la Agencia Europea de Medicamentos ha respaldado recientemente la decisión de la agencia y recomendó en junio de 2009 que se retiren los preparados de propoxifeno en toda la Unión Europea. [44]

El 28 de marzo de 2017, los comisionados clínicos del NHS anunciaron que el coproxamol ya no estará disponible en el NHS England como parte de los recortes de gastos de 400 millones de libras esterlinas para recetas que se cree que tienen poco o ningún valor clínico. [45]

Estados Unidos [ editar ]

En enero de 2009, un comité asesor de la FDA votó 14 a 12 en contra de la comercialización continua de productos con propoxifeno, basándose en sus débiles capacidades analgésicas, adicción, asociación con muertes por medicamentos y posibles problemas cardíacos, incluida la arritmia . Una reevaluación posterior resultó en una recomendación de julio de 2009 para fortalecer la advertencia en el recuadro de propoxifeno para reflejar el riesgo de sobredosis. [46] El dextropropoxifeno posteriormente llevó una advertencia de recuadro negro en los EE. UU., Que decía:

El propoxifeno debe usarse con extrema precaución, si es que lo hace, en pacientes que tienen antecedentes de abuso de sustancias / drogas / alcohol, depresión con tendencia suicida o que ya toman medicamentos que causan somnolencia (p. Ej., Antidepresivos, relajantes musculares, analgésicos, sedantes, tranquilizantes). Se han producido muertes en estos pacientes cuando se abusaba del propoxifeno. [47]

Debido a los posibles efectos secundarios, este medicamento está en la lista de medicamentos de alto riesgo en los ancianos. [48]

El 19 de noviembre de 2010, la FDA solicitó a los fabricantes que retiraran el propoxifeno del mercado estadounidense, citando arritmias cardíacas en pacientes que tomaban el medicamento en dosis típicas. [49] Se ha recomendado el tramadol , que carece de cardiotoxicidad, en lugar del propoxifeno, ya que también está indicado para el dolor leve a moderado, y es menos probable que se use indebidamente o cause adicción que otros opioides. [50]

Utilizado por sociedades por el derecho a morir [ editar ]

La alta toxicidad y la disponibilidad relativamente fácil hicieron del propoxifeno un fármaco de elección para las sociedades con derecho a morir. Que aparece en el Dr. Philip Nitschke 's Píldora Pacífica El Manual y del Dr. Pieter Admiraal Guía a un Humane autoelegidas muerte . [51] [52] "Con la retirada de las pastillas de barbitúrico para dormir de la lista de prescripciones médicas, el propoxifeno se ha convertido en el medicamento recetado por médicos más común utilizado por personas gravemente enfermas para acabar con sus vidas". [51]

Ver también [ editar ]

  • Cetobemidona
  • Meperidina

Referencias [ editar ]

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