El hidrato de cloral es un diol geminal con la fórmula C
2H
3Cl
3O
2. Es un sólido incoloro. Tiene un uso limitado como fármaco sedante e hipnótico . También es un precursor y reactivo químico de laboratorio útil . Se deriva del cloral (tricloroacetaldehído) mediante la adición de un equivalente de agua.
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido 2,2,2-tricloroetano-1,1-diol | |
Otros nombres Tricloroacetaldehído monohidrato Nombres comerciales: Aquachloral, Novo-Chlorhydrate, Somnos, Noctec, Somnote | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
1698497 | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
Tarjeta de información ECHA | 100.005.562 |
Número CE |
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101369 | |
KEGG | |
PubChem CID | |
Número RTECS |
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UNII | |
un numero | 2811 |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 2 H 3 Cl 3 O 2 | |
Masa molar | 165,39 g · mol −1 |
Apariencia | Sólido incoloro |
Olor | Aromático, ligeramente acre |
Densidad | 1,9081 g / cm 3 |
Punto de fusion | 57 ° C (135 ° F; 330 K) |
Punto de ebullición | 98 ° C (208 ° F; 371 K) |
solubilidad en agua | 660 g / 100 ml [1] |
Solubilidad | Muy soluble en benceno , éter etílico , etanol |
log P | 0,99 |
Acidez (p K a ) | 9,66, 11,0 [2] |
Estructura | |
Estructura cristalina | Monoclínico |
Farmacología | |
Código ATC | N05CC01 ( OMS ) |
Vías de administración | Jarabe oral, supositorio rectal |
Farmacocinética : | |
Biodisponibilidad | Bien absorbido |
Metabolismo | Hepático y renal (convertido en tricloroetanol ) |
Vida media biológica | 8-10 horas |
Excreción | Bilis, heces, orina (varios metabolitos no cambian) |
Estatus legal |
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Peligros | |
Ficha de datos de seguridad | MSDS externa [ enlace muerto ] |
Pictogramas GHS | |
Palabra de señal GHS | Peligro |
Declaraciones de peligro GHS | H301 , H315 , H319 |
Consejos de prudencia del SGA | P264 , P270 , P280 , P301 + 310 , P302 + 352 , P305 + 351 + 338 , P321 , P330 , P332 + 313 , P337 + 313 , P362 , P405 , P501 |
Dosis o concentración letal (LD, LC): | |
LD 50 ( dosis mediana ) | 1100 mg / kg (oral) |
Compuestos relacionados | |
Compuestos relacionados | Cloral , clorobutanol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Historia
Fue descubierto en 1832 por Justus von Liebig en Gießen cuando se realizó una reacción de cloración ( halogenación ) en etanol . [3] [4] Sus propiedades sedantes fueron observadas por Rudolf Buchheim en 1861, pero solo descritas en detalle y publicadas por Oscar Liebreich en 1869; [5] posteriormente, debido a su fácil síntesis, su uso se generalizó. [6] Se usó ampliamente para la sedación en los asilos y en la práctica médica general, y también se convirtió en una droga de abuso popular a fines del siglo XIX. Un usuario recreativo notable, por ejemplo, fue el poeta e ilustrador Dante Gabriel Rossetti . El hidrato de cloral es soluble tanto en agua como en etanol, formando fácilmente soluciones concentradas. Se usó una solución de hidrato de cloral en etanol llamada "gotas knockout" para preparar un Mickey Finn . [7] Los usos más respetables del hidrato de cloral incluyen como agente limpiador de quitina y fibras y como ingrediente clave en el medio de montaje de Hoyer , que se utiliza para preparar portaobjetos de microscopio permanentes o semipermanentes de pequeños organismos, cortes histológicos y aplastamientos de cromosomas . Debido a su condición de sustancia regulada, el hidrato de cloral puede ser difícil de obtener. Esto ha llevado a que el hidrato de cloral sea reemplazado por reactivos alternativos [8] [9] en los procedimientos de microscopía.
El compuesto se puede cristalizar en una variedad de polimorfos . [10]
Usos
Hipnótico
El hidrato de cloral no ha sido aprobado por la FDA en los Estados Unidos ni por la EMA en la Unión Europea para ninguna indicación médica y está en la lista de la FDA de medicamentos no aprobados que todavía son recetados por los médicos. [11] El uso del fármaco como sedante o hipnótico puede conllevar cierto riesgo dada la falta de ensayos clínicos . Sin embargo, los productos de hidrato de cloral, autorizados para el tratamiento a corto plazo del insomnio severo, están disponibles en el Reino Unido. [12]
El hidrato de cloral se utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio y como sedante antes de un tratamiento médico o dental menor. Fue desplazado en gran parte a mediados del siglo XX por los barbitúricos [13] y posteriormente por las benzodiazepinas . También se utilizaba anteriormente en medicina veterinaria como anestésico general, pero no se considera aceptable para la anestesia o la eutanasia de animales pequeños debido a sus efectos adversos. [14] También se sigue utilizando como sedante antes de los procedimientos de EEG , ya que es uno de los pocos sedantes disponibles que no suprime las descargas epileptiformes . [15]
En dosis terapéuticas para el insomnio, el hidrato de cloral es eficaz en 20 a 60 minutos. [16] En los seres humanos, se metaboliza en 7 horas en tricloroetanol y glucurónido de tricloroetanol por los eritrocitos y esterasas plasmáticas y en ácido tricloroacético en 4 a 5 días. [17] Tiene una ventana terapéutica muy estrecha, lo que dificulta su uso. Las dosis más altas pueden deprimir la respiración y la presión arterial .
En síntesis orgánica
El hidrato de cloral es un punto de partida para la síntesis de otros compuestos orgánicos. Es el material de partida para la producción de cloral , que se obtiene mediante la destilación de una mezcla de hidrato de cloral y ácido sulfúrico , que sirve como desecante .
En particular, se utiliza para sintetizar isatina . En esta síntesis, el hidrato de cloral reacciona con anilina e hidroxilamina para dar un producto de condensación que se ciclica en ácido sulfúrico para dar el compuesto objetivo: [18]
Además, el hidrato de cloral se utiliza como reactivo para la desprotección de acetales, ditioacetales y éteres de tetrahidropiranilo en disolventes orgánicos. [19]
Botánica y micología
Medio de montaje de Hoyer
El hidrato de cloral también es un ingrediente utilizado para la solución de Hoyer, un medio de montaje para la observación microscópica de diversos tipos de plantas como briófitas , helechos , semillas y pequeños artrópodos (especialmente ácaros ). Otros ingredientes pueden incluir goma arábiga y glicerol . Una ventaja de este medio incluye un alto índice de refracción y propiedades de limpieza (maceración) de muestras pequeñas (especialmente ventajoso si las muestras requieren observación con microscopía de contraste de interferencia diferencial ). [ cita requerida ]
Reactivo de Melzer
El hidrato de cloral es un ingrediente que se usa para hacer el reactivo de Melzer , una solución acuosa que se usa para identificar ciertas especies de hongos . Los demás componentes son yoduro de potasio y yodo . Si los tejidos o las esporas reaccionan a este reactivo es vital para la correcta identificación de algunos hongos.
Seguridad
El hidrato de cloral se administró de forma rutinaria en cantidades de gramos. Sin embargo, la exposición prolongada a los vapores no es saludable, con un LD 50 para una exposición de 4 horas de 440 mg / m 3 . El uso prolongado de hidrato de cloral se asocia con un rápido desarrollo de tolerancia a sus efectos y posible adicción, así como con efectos adversos que incluyen erupciones cutáneas, malestar gástrico e insuficiencia renal, cardíaca y hepática grave. [20]
La sobredosis aguda a menudo se caracteriza por náuseas , vómitos, confusión, convulsiones , respiración lenta e irregular, arritmia cardíaca y coma . Las concentraciones plasmáticas , séricas o sanguíneas de hidrato de cloral y / o tricloroetanol, su principal metabolito activo, pueden medirse para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en la investigación forense de muertes. Se ha producido una sobredosis accidental de niños pequeños sometidos a procedimientos quirúrgicos o dentales simples. La hemodiálisis se ha utilizado con éxito para acelerar la eliminación del fármaco en víctimas de intoxicación. [21] Está catalogado como un "riesgo condicional" de causar torsades de pointes . [22]
Producción
El hidrato de cloral se produce a partir de cloro y etanol en solución ácida.
- 4 Cl 2 + C 2 H 5 OH + H 2 O → Cl 3 CCH (OH) 2 + 5 HCl
En condiciones básicas tiene lugar la reacción del haloformo y el hidrato de cloral se descompone por hidrólisis para formar cloroformo . [23]
Farmacología
Farmacodinámica
El hidrato de cloral se metaboliza in vivo a tricloroetanol , que es responsable de los efectos fisiológicos y psicológicos secundarios. [24]
El hidrato de cloral es estructural y farmacodinámicamente similar al etclorvinol (Placidyl), un fármaco desarrollado durante la década de 1950 que se comercializó como hipnótico hasta 1999, cuando los fabricantes cesaron voluntariamente la producción en favor de las benzodiazepinas. El metabolito del hidrato de cloral ejerce sus propiedades farmacológicas a través de la potenciación del complejo del receptor GABA [25] y, por lo tanto, es similar en acción a las benzodiazepinas , no benzodiazepinas y barbitúricos . Puede ser moderadamente adictivo , ya que se sabe que el uso crónico causa dependencia y síntomas de abstinencia . El químico puede potenciar varios anticoagulantes y es débilmente mutagénico in vitro e in vivo . [ cita requerida ]
Estatus legal
En los Estados Unidos, el hidrato de cloral es una sustancia controlada de tipo IV y requiere prescripción médica. A veces, sus propiedades han llevado a su uso como droga para violación durante una cita . [26] [27]
Historia
El hidrato de cloral fue sintetizado por primera vez por el químico Justus von Liebig en 1832 en la Universidad de Giessen. [28] A través de la experimentación, el fisiólogo Claude Bernard aclaró que el hidrato de cloral era hipnótico en lugar de un analgésico . [29] Fue el primero de una larga línea de sedantes, sobre todo los barbitúricos , fabricados y comercializados por la industria farmacéutica alemana. [28] Históricamente, el hidrato de cloral se utilizó principalmente como medicamento psiquiátrico . En 1869, el médico y farmacólogo alemán Oscar Liebreich comenzó a promover su uso para calmar la ansiedad, especialmente cuando provocaba insomnio. [30] [29] El hidrato de cloral tenía ciertas ventajas sobre la morfina para esta aplicación, ya que funcionaba rápidamente sin inyección y tenía una resistencia constante. Logró un amplio uso tanto en los asilos como en los hogares de aquellos socialmente lo suficientemente refinados como para evitar los asilos. Las mujeres de clase media y alta, bien representadas en la última categoría, eran particularmente susceptibles a la adicción al hidrato de cloral . Después de la invención en 1904 del barbital , el primero de la familia de los barbitúricos , el hidrato de cloral comenzó a desaparecer del uso entre las personas con medios. [28] Siguió siendo común en asilos y hospitales hasta la Segunda Guerra Mundial, ya que era bastante barato. El hidrato de cloral tenía otras ventajas importantes que lo mantuvieron en uso durante cinco décadas a pesar de la existencia de barbitúricos más avanzados . Fue el sedante más seguro disponible hasta mediados del siglo XX y, por lo tanto, fue especialmente preferido para los niños. [29] También dejó a los pacientes mucho más frescos después de un sueño profundo que los sedantes inventados más recientemente. Su frecuencia de uso lo convirtió en una característica temprana y regular en The Merck Manual . [31]
El hidrato de cloral también fue un importante objeto de estudio en varios experimentos farmacológicos tempranos. En 1875, Claude Bernard intentó determinar si el hidrato de cloral ejercía su acción a través de una conversión metabólica a cloroformo . Este no fue solo el primer intento de determinar si diferentes medicamentos se convertían en el mismo metabolito en el cuerpo, sino también el primero en medir la concentración de un medicamento en particular en la sangre. Los resultados no fueron concluyentes. [32] En 1899 y 1901 Hans Horst Meyer y Ernest Overton respectivamente hicieron el principal descubrimiento de que la acción anestésica general de un fármaco estaba fuertemente correlacionada con su solubilidad en lípidos . Sin embargo, el hidrato de cloral era bastante polar pero, no obstante, un potente hipnótico. Overton no pudo explicar este misterio. Por lo tanto, el hidrato de cloral siguió siendo una de las principales y persistentes excepciones a este gran descubrimiento en farmacología. Esta anomalía finalmente se resolvió en 1948, cuando se repitió el experimento de Claude Bernard. Si bien el hidrato de cloral se convirtió en un metabolito diferente al cloroformo, se encontró que se convirtió en la molécula más lipofílica 2,2,2-tricloroetanol . Este metabolito encaja mucho mejor con la correlación de Meyer-Overton que el cloral. Antes de esto, no se había demostrado que los anestésicos generales pudieran sufrir cambios químicos para ejercer su acción en el cuerpo. [33]
Por último, el hidrato de cloral también fue el primer hipnótico que se utilizó por vía intravenosa como anestésico general. En 1871, Pierre-Cyprien Oré inició experimentos con animales, seguidos de humanos. Si bien se pudo lograr un estado de anestesia general, la técnica nunca tuvo éxito porque su administración era más compleja y menos segura que la administración oral de hidrato de cloral, y menos segura para uso intravenoso que los anestésicos generales posteriores. [34]
sociedad y Cultura
El hidrato de cloral se usó como una de las primeras drogas sintéticas para tratar el insomnio hasta 1912, cuando el fenobarbital lo reemplazó e hizo innecesario su uso.
En 1897, la novela epistolar Drácula de Bram Stoker , uno de sus personajes, el doctor John Seward , registró su uso y su fórmula molecular en su diario fonográfico :
No puedo dejar de pensar en Lucy y en lo diferentes que podrían haber sido las cosas. Si no duermo de inmediato, cloral, el Morfeo moderno : C 2 HCl 3 O. H 2 O! Debo tener cuidado de no dejar que se convierta en un hábito. ¡No, no tomaré ninguna esta noche! He pensado en Lucy y no la deshonraré mezclando las dos. [35]
En la conclusión de la novela de Edith Wharton de 1905 The House of Mirth , Lily Bart, la heroína de la novela, se vuelve adicta al hidrato de cloral y sobredosis de la sustancia:
Extendió la mano y midió las gotas calmantes en un vaso; pero al hacerlo, supo que serían impotentes frente a la lucidez sobrenatural de su cerebro. Hacía tiempo que había elevado la dosis a su límite más alto, pero esta noche sintió que debía aumentarla. Sabía que corría un pequeño riesgo al hacerlo; recordó la advertencia del químico. Si llegara el sueño, podría ser un sueño sin despertar. [36]
En la tercera temporada de la serie dramática de HBO Oz , el recluso Ryan O'Reily usa la droga para ayudar a su hermano, Cyril O'Reily , durante un torneo de box, introduciendo la droga en las botellas de su oponente, lo que ralentiza al luchador y permitiendo que Cyril ganara sus peleas.
Usuarios notables
- Mary Todd Lincoln (1818-1882), esposa del presidente estadounidense Abraham Lincoln , se volvió adicta en los años posteriores a la muerte de su esposo y fue internada en un asilo.
- Dante Gabriel Rossetti (1828–1882) se volvió adicto al cloral, con cazadores de whisky, después de la muerte de su esposa Elizabeth Siddal por una sobredosis de láudano en 1862. Tuvo un colapso mental en 1872. Vivió los últimos diez años de su vida. adicto al cloral y al alcohol, en parte para enmascarar el dolor de una cirugía fallida en un testículo agrandado en 1877.
- El físico irlandés John Tyndall (1820–1893) murió de una sobredosis accidental de cloral administrado por su esposa.
- Friedrich Nietzsche (1844-1900) usó regularmente hidrato de cloral en los años previos a su crisis nerviosa, según Lou Salome y otros asociados. Si la droga contribuyó a su locura es un punto de controversia. [37]
- Psicólogo y filósofo William James (1842-1910) que usó la droga para el insomnio y la sedación debido a la neurosis crónica.
- El rey Chulalongkorn de Tailandia (1853-1910) usó la droga durante un período posterior a 1893 para aliviar lo que pudo haber sido una combinación de depresión y enfermedades no especificadas. Se informa que había estado tomando un frasco por día durante julio de 1894, aunque su médico lo redujo después de ese tiempo. [38]
- André Gide (1869-1951) recibió hidrato de cloral cuando era niño por problemas de sueño de un médico llamado Lizart. Gide afirma en su autobiografía If It Die ... que "todas mis últimas debilidades de voluntad o memoria se las atribuyo". [39]
- Hank Williams (1923-1953) murió por una combinación de hidrato de cloral, morfina y whisky . [40] [41] [42]
- Marilyn Monroe (1926-1962) murió de una sobredosis de hidrato de cloral y pentobarbital (Nembutal). [43] [44]
- Evelyn Waugh (1903-1966), insomne durante gran parte de su vida adulta, por lo que "en la edad adulta ... se volvió tan perjudicialmente dependiente del cloral". [45] La novela de Waugh, The Ordeal of Gilbert Pinfold , es en gran parte un relato ficticio de un episodio que el propio Waugh experimentó como resultado del uso excesivo de cloral en combinación con bromuro y alcohol. El amigo y biógrafo de Waugh, Christopher Sykes, observó que la descripción de Waugh de la desaparición de DG Rossetti bajo los efectos del uso excesivo de cloral en su biografía del artista de 1928 "es una descripción bastante exacta de cómo terminó la vida [de Waugh] en 1966". [46]
- Montgomery Clift (1920-1966) [47]
- Los asesinatos-suicidios masivos de Jonestown en 1978 involucraron el consumo colectivo de Flavor Aid envenenado con Valium , hidrato de cloral, cianuro y Phenergan . [48]
- Anna Nicole Smith (1967-2007) murió de " intoxicación por drogas combinadas " con hidrato de cloral como "componente principal". [49]
- Oliver Sacks (1933-2015) abusó del hidrato de cloral en 1965 como un insomne deprimido. Se encontró tomando quince veces la dosis habitual de hidrato de cloral todas las noches antes de que finalmente se agotara, lo que le provocó violentos síntomas de abstinencia. [50]
Ambiental
Es, junto con el cloroformo , un subproducto menor de la cloración del agua cuando están presentes residuos orgánicos como los ácidos húmicos . Se ha detectado en el agua potable en concentraciones de hasta 100 microgramos por litro (µg / L), pero las concentraciones normalmente se encuentran por debajo de los 10 µg / L. Generalmente, se encuentra que los niveles son más altos en las aguas superficiales que en las subterráneas . [51]
Ver también
- Clorobutanol
- Fármaco similar al disulfiram
- Tricloroetanol
Referencias
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enlaces externos
- Medios relacionados con el hidrato de cloral en Wikimedia Commons