La colesterol 7 alfa-hidroxilasa también conocida como colesterol 7-alfa-monooxigenasa o citocromo P450 7A1 (CYP7A1) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CYP7A1 [5] que tiene un papel importante en el metabolismo del colesterol. Es una enzima del citocromo P450 , que pertenece a la clase de la oxidorreductasa , y convierte el colesterol en 7-alfa-hidroxicolesterol , el primer paso limitante en la síntesis de ácidos biliares .
CYP7A1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CYP7A1 , CP7A, CYP7, CYPVII, citocromo P450 familia 7 subfamilia A miembro 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 118455 MGI : 106091 HomoloGene : 30987 GeneCards : CYP7A1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 8: 58,49 - 58,5 Mb | Crónicas 4: 6.27 - 6.28 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La inhibición de la colesterol 7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1) reprime la biosíntesis de ácidos biliares. [6]
Evolución
Las comparaciones de secuencias indicaron una gran similitud entre los citocromos P450 identificados en el hombre y las bacterias, y sugirieron que el citocromo P450 de la superfamilia se originó por primera vez a partir de un gen ancestral común hace unos tres mil millones de años.
La superfamilia citocromo P450 fue nombrada en 1961, debido al pigmento pico espectral de 450 nm que tiene el citocromo P450 cuando se reduce y se une al monóxido de carbono. A principios de la década de 1960, se pensaba que la P450 era una enzima y, a mediados de la década de 1960, se asoció con el metabolismo de fármacos y esteroides. [7]
Sin embargo, la naturaleza hidrófoba y asociada a la membrana del sistema enzimático impidió la purificación, y el número de proteínas implicadas no pudo contarse con precisión. Los avances en la purificación de ARNm a principios de la década de 1980 permitieron aislar el primer ADNc que codifica una proteína completa del citocromo P450 (CYP) y, posteriormente, los resultados de muchos estudios de clonación han revelado una gran cantidad de enzimas diferentes. [7]
Los avances en biología molecular y genómica facilitaron la caracterización bioquímica de enzimas P450 individuales:
- Los citocromos P450 actúan sobre muchos sustratos endógenos, introduciendo cambios oxidativos, peroxidativos y reductores en pequeñas moléculas de estructuras químicas muy diferentes. Los sustratos identificados hasta la fecha incluyen ácidos grasos saturados e insaturados, eicosanoides , esteroles y esteroides, ácidos biliares, derivados de la vitamina D3, retinoides y uroporfirinógenos . [7]
- Muchas enzimas del citocromo P450 pueden metabolizar varios compuestos exógenos, incluidos medicamentos, sustancias químicas y contaminantes ambientales y productos vegetales naturales. [7]
- El metabolismo de sustancias químicas extrañas frecuentemente resulta en una desintoxicación exitosa del irritante; Sin embargo, las acciones de las enzimas P450 también pueden generar metabolitos tóxicos que contribuyen a un mayor riesgo de cáncer, defectos de nacimiento y otros efectos tóxicos.
- La expresión de muchas enzimas P450 a menudo se induce mediante la acumulación de un sustrato.
- La capacidad de un sustrato de P450 para afectar las concentraciones de otro de esta manera es la base de las denominadas interacciones fármaco-fármaco, que complican el tratamiento. [7]
Estructura molecular
La colesterol 7 alfa hidroxilasa consta de 491 aminoácidos , que al plegarse forma 23 hélices alfa y 26 hojas beta . [8] [9]
Función
El colesterol 7 alfa-hidroxilasa es una enzima hem del citocromo P450 que oxida el colesterol en la posición 7 utilizando oxígeno molecular . Es una oxidorreductasa. CYP7A1 se encuentra en el retículo endoplásmico (RE) y es importante para la síntesis de ácidos biliares y la regulación de los niveles de colesterol. [8] [10]
Síntesis de ácido biliar
El colesterol 7 alfa-hidroxilasa es la enzima que limita la velocidad en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol a través de la vía clásica, que cataliza la formación de 7 alfa -hidroxicolesterol . Las propiedades detergentes únicas de los ácidos biliares son esenciales para la digestión y absorción intestinal de nutrientes hidrófobos. [8]
Los ácidos biliares tienen poderosas propiedades tóxicas como la alteración de la membrana y existe una amplia gama de mecanismos para restringir su acumulación en los tejidos y la sangre. El descubrimiento del receptor farnesoide X (FXR), que se encuentra en el hígado, ha abierto nuevos conocimientos. La activación de FXR por ácidos biliares reprime la expresión de CYP7A1 a través de, aumentando la expresión del pequeño heterodímero (SHP), una proteína que no se une al ADN. [8]
El aumento de la abundancia de SHP hace que se asocie con el homólogo del receptor hepático (LRH) -1, un factor obligatorio requerido para la transcripción de CYP7A1. Además, existe un mecanismo "independiente de FXR / SHP" que también reprime la expresión de CYP7A1. Esta vía "independiente de FXR / SHP" implica la interacción de los ácidos biliares con los macrófagos del hígado, que finalmente induce la expresión y secreción de citocinas. Estas citocinas inflamatorias, que incluyen el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-1beta, actúan sobre las células del parénquima hepático provocando una rápida represión del gen CYP7A1. [8]
Regulación de actividad
La regulación de CYP7A1 ocurre a varios niveles, incluida la síntesis. Los ácidos biliares, las hormonas esteroides, las citocinas inflamatorias, la insulina y los factores de crecimiento inhiben la transcripción de CYP7A1 a través de la región 5 'aguas arriba del promotor. [8] La vida media de esta enzima es de dos a tres horas. La actividad puede regularse mediante fosforilación-desfosforilación.
El CYP7A1 está regulado positivamente por el receptor nuclear LXR (receptor X del hígado) cuando los niveles de colesterol (para ser específicos, oxisterol) son altos. [11] El efecto de esta regulación positiva es aumentar la producción de ácidos biliares y reducir el nivel de colesterol en los hepatocitos.
Está regulado a la baja por proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP) cuando los niveles de colesterol plasmático son bajos.
Los ácidos biliares proporcionan inhibición por retroalimentación de CYP7A1 por al menos dos vías diferentes, ambas involucrando al receptor farnesoide X, FXR. [8] En el hígado, los ácidos biliares unidos a FXR inducen un pequeño heterodímero , SHP, que se une a LRH-1 e inhibe la transcripción de la enzima. En el intestino, los ácidos biliares / FXR estimulan la producción de FGF15 / 19 (según la especie), que luego actúa como una hormona en el hígado a través de FGFR4 . [8]
Mecanismo enzimático
Especificidad
Una característica de las enzimas es su alta especificidad. Son específicos de un sustrato singular, reacción o ambos juntos, es decir, que las enzimas pueden catalizar todas las reacciones en las que puede experimentar el sustrato.
La enzima colesterol 7 alfa hidroxilasa cataliza la reacción que convierte el colesterol en colesterol 7 alfa hidroxilasa reduciendo y oxidando esa molécula. [8] [12]
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .
Significación clínica
La deficiencia de esta enzima aumentará la posibilidad de cálculos biliares de colesterol. [13]
La interrupción de CYP7A1 de la síntesis clásica de ácidos biliares en ratones conduce a un aumento de la muerte posnatal o un fenotipo más leve con colesterol sérico elevado. [11] Este último es similar al caso en humanos, donde las mutaciones CYP7A1 se asocian con un alto contenido de lipoproteínas de baja densidad en plasma y colesterol hepático, así como con una excreción deficiente de ácidos biliares. También existe una sinergia entre el colesterol plasmático de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y los riesgos de enfermedad de las arterias coronarias (CAD). [11] La señalización de glucosa también induce la transcripción del gen CYP7A1 mediante la regulación epigenética del estado de acetilación de histonas. La inducción por glucosa de la síntesis de ácidos biliares tiene una implicación importante en el control metabólico de la homeostasis de glucosa, lípidos y energía en condiciones normales y diabéticas. [14] CYP7A1-rs3808607 y la isoforma APOE están asociadas con el grado de reducción del colesterol LDL circulante en respuesta al consumo de esteroles vegetales y podrían servir como marcadores genéticos predictivos potenciales para identificar individuos que obtendrían una reducción máxima del colesterol LDL con el consumo de esteroles vegetales. [15] Las variaciones genéticas en CYP7A1 influyen en su expresión y por lo tanto pueden afectar el riesgo de enfermedad de cálculos biliares y cáncer de vesícula biliar. [dieciséis]
Uno de los muchos efectos hipolipemiantes de la clase de fármacos fibratos está mediado por la inhibición de la transcripción de esta enzima. [17] Esta inhibición conduce a más colesterol en la bilis, que es la única vía de excreción de colesterol del cuerpo. Esto también aumenta el riesgo de formación de cálculos biliares de colesterol .
Se cree que la inhibición de CYP7A1 está involucrada o es responsable de la hepatotoxicidad asociada con el ketoconazol . [18] El enantiómero levógiro del ketoconazol, levoketoconazol , muestra una potencia 12 veces menor en la inhibición de esta enzima y está en desarrollo para ciertas indicaciones (p. Ej., Síndrome de Cushing ) como reemplazo del ketoconazol con toxicidad reducida y tolerabilidad y seguridad mejoradas . [18]
Ver también
- Enzima esteroidogénica
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
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- Descripción general de toda la información estructural disponible en la PDB para UniProt : P22680 (Cytochrome P450 7A1) en PDBe-KB .