La inestabilidad cromosómica ( CIN ) es un tipo de inestabilidad genómica en la que los cromosomas son inestables, de modo que los cromosomas completos o partes de los cromosomas se duplican o eliminan. Más específicamente, CIN se refiere al aumento en la tasa de adición o pérdida de cromosomas completos o secciones de ellos. [1] La distribución desigual del ADN a las células hijas durante la mitosis da como resultado una falla en el mantenimiento de la euploidía (el número correcto de cromosomas ) que conduce a la aneuploidía.(número incorrecto de cromosomas). En otras palabras, las células hijas no tienen el mismo número de cromosomas que la célula de la que se originaron. La inestabilidad cromosómica es la forma más común de inestabilidad genética y causa de aneuploidía. [2]
Estos cambios se han estudiado en tumores sólidos, que pueden ser cancerosos o no. La NIC es una ocurrencia común en cánceres sólidos y hematológicos , especialmente cáncer colorrectal . [3] Aunque muchos tumores muestran anomalías cromosómicas, la NIC se caracteriza por una mayor tasa de estos errores. [4]
Criterios para la definición de CIN
- Como la inestabilidad cromosómica se refiere a la velocidad a la que cambian los cromosomas o grandes porciones de cromosomas, debe haber comparaciones entre células o poblaciones celulares en lugar de examinar las células individualmente para determinar la inestabilidad cromosómica. Estas diferencias también deben examinarse estadísticamente. [4]
- Las tasas en la población celular que se está probando deben compararse con una población celular de referencia. Esto es especialmente cierto en la inestabilidad cromosómica de bajo fenotipo, [4] donde los cambios son sutiles.
- El número de divisiones celulares que experimenta una población celular debe estar relacionado con la tasa de cambio cromosómico. [4]
- Un ensayo de inestabilidad cromosómica debe medir no solo las tasas de cambio de cromosomas completos, sino también los cambios cromosómicos parciales, como deleciones, inserciones, inversión y amplificaciones, para tener en cuenta también las aneuploidías segmentarias. [4] Esto proporciona una determinación más precisa de la presencia de inestabilidad cromosómica.
- Los resultados de las células poliploides y diploides deben identificarse y registrarse por separado. Esto se debe a que el costo de aptitud (supervivencia a la próxima generación) de la inestabilidad cromosómica es menor en las células poliploides, ya que la célula tiene una mayor cantidad de cromosomas para compensar la inestabilidad cromosómica que experimenta. [4]
- Las células poliploides son más propensas a los cambios cromosómicos, algo que debe tenerse en cuenta al determinar la presencia y el grado de inestabilidad cromosómica [4].
Clasificación
La CIN numérica es una alta tasa de ganancia o pérdida de cromosomas completos; causando aneuploidía . Las células normales cometen errores en la segregación cromosómica en el 1% de las divisiones celulares, mientras que las células con CIN cometen estos errores aproximadamente en el 20% de las divisiones celulares. Debido a que la aneuploidía es una característica común en las células tumorales, la presencia de aneuploidía en las células no significa necesariamente que la NIC esté presente; una alta tasa de errores es definitiva de CIN. [5] Una forma de diferenciar la aneuploidía sin NIC y la aneuploidía inducida por NIC es que la NIC causa aberraciones cromosómicas muy variables (heterogéneas); mientras que cuando la CIN no es el factor causal, las alteraciones cromosómicas suelen ser más clonales. [6]
La CIN estructural es diferente en que, en lugar de cromosomas completos, se pueden duplicar o eliminar fragmentos de cromosomas. El reordenamiento de partes de los cromosomas ( translocaciones ) y las amplificaciones o deleciones dentro de un cromosoma también pueden ocurrir en la CIN estructural. [5]
Cómo se genera la inestabilidad cromosómica
Respuesta defectuosa al daño del ADN
Una pérdida en los sistemas de reparación de roturas bicatenarias del ADN y telómeros erosionados puede permitir reordenamientos cromosómicos que generen pérdida, amplificación y / o intercambio de segmentos cromosómicos. [2]
Algunas predisposiciones genéticas heredadas al cáncer son el resultado de mutaciones en la maquinaria que responde y repara las roturas de doble hebra del ADN. Los ejemplos incluyen ataxia telangiectasia, que es una mutación en la respuesta al daño quinasa ATM, y mutaciones del complejo BRCA1 o MRN que juegan un papel en la respuesta al daño del ADN. Cuando los componentes anteriores no son funcionales, la célula también puede perder la capacidad de inducir apoptosis o detención del ciclo celular. Por lo tanto, la célula puede replicar o segregar cromosomas incorrectos. [7]
Pueden producirse reordenamientos defectuosos cuando la recombinación homóloga no repara con precisión las roturas bicatenarias. Dado que los cromosomas humanos contienen secciones repetitivas de ADN, los segmentos de ADN rotos de un cromosoma pueden combinarse con secuencias similares en un cromosoma no homólogo. Si las enzimas de reparación no detectan este evento de recombinación, la célula puede contener una translocación no recíproca en la que se unen partes de cromosomas no homólogos. La unión de extremos no homólogos también puede unir dos cromosomas diferentes que tienen extremos rotos. La razón por la que las translocaciones no recíprocas son peligrosas es la posibilidad de producir un cromosoma dicéntrico, un cromosoma con dos centrómeros. Cuando se forman los cromosomas dicéntricos, pueden ocurrir una serie de eventos llamados ciclo de ruptura-fusión-puente : las fibras del huso se adhieren a ambos centrómeros en diferentes ubicaciones del cromosoma, rompiendo así la cromátida en dos pedazos durante la anafase. El resultado es un par de ADN con extremos rotos que pueden unirse a otros segmentos de ADN rotos creando una translocación adicional y continuar el ciclo de rotura y fusión de los cromosomas. A medida que el ciclo continúa, se producen más translocaciones cromosómicas, lo que conduce a la amplificación o pérdida de grandes fragmentos de ADN. Algunos de estos cambios matarán a la célula; sin embargo, en unos pocos casos raros, los reordenamientos pueden conducir a una célula viable sin genes supresores de tumores y una mayor expresión de protooncogenes que pueden convertirse en una célula tumoral. [8]
Telómeros en degeneración
Los telómeros , que son una 'tapa' protectora al final de las moléculas de ADN, normalmente se acortan en cada ciclo de replicación. En ciertos tipos de células, la enzima telomerasa puede volver a sintetizar las secuencias de los telómeros, sin embargo, no está presente en todas las células somáticas. Una vez que pasan de 25 a 50 divisiones, los telómeros se pueden perder por completo, lo que induce a p53 a detener permanentemente la célula o inducir la apoptosis. El acortamiento de los telómeros y la expresión de p53 es un mecanismo clave para prevenir la replicación descontrolada y el desarrollo de tumores porque incluso las células que proliferan excesivamente eventualmente serán inhibidas. [9] [10]
Sin embargo, la degeneración de los telómeros también puede inducir tumorigénesis en otras células. La diferencia clave es la presencia de una respuesta funcional al daño p53. Cuando las células tumorales tienen una mutación en p53 que da como resultado una proteína no funcional, los telómeros pueden continuar acortándose y proliferando, y los segmentos erosionados son susceptibles a reordenamientos cromosómicos a través de ciclos de recombinación y ruptura-fusión-puente. La pérdida de telómeros puede ser letal para muchas células, pero en las pocas que son capaces de restaurar la expresión de la telomerasa puede producir una estructura cromosómica "estable" pero tumorigénica. La degeneración de los telómeros explica así el período transitorio de extrema inestabilidad cromosómica observado en muchos tumores emergentes. [10]
En experimentos con ratones en los que se eliminaron tanto la telomerasa como la p53, desarrollaron carcinomas con una inestabilidad cromosómica significativa similar a los tumores observados en humanos. [2]
Teorías adicionales
Anormalidades del punto de control del ensamblaje del huso (SAC): el SAC normalmente retrasa la división celular hasta que todos los cromosomas se unen con precisión a las fibras del huso en el cinetocoro . Aditamentos merotélicos: cuando un solo cinetocoro está conectado a los microtúbulos de ambos polos del huso. Los adjuntos merotélicos no son reconocidos por el SAC, por lo que la célula puede intentar pasar por la anafase . En consecuencia, las cromátidas pueden retrasarse en el huso mitótico y no segregarse, lo que lleva a aneuploidía e inestabilidad cromosómica. [11]
Inestabilidad cromosómica y aneuploidía
La NIC a menudo resulta en aneuploidía . Hay tres formas en que puede ocurrir la aneuploidía. Puede ocurrir debido a la pérdida de un cromosoma completo, la ganancia de un cromosoma completo o el reordenamiento de cromosomas parciales conocidos como reordenamientos cromosómicos macroscópicos (GCR). Todos estos son sellos distintivos de algunos cánceres . [12] La mayoría de las células cancerosas son aneuploides, lo que significa que tienen un número anormal de cromosomas que a menudo tienen anomalías estructurales importantes, como translocaciones cromosómicas, en las que secciones de un cromosoma se intercambian o se unen a otro. Los cambios en la ploidía pueden alterar la expresión de protooncogenes o genes supresores de tumores. [1] [2]
La aneuploidía segmentaria puede ocurrir debido a deleciones, amplificaciones o translocaciones, que surgen de roturas en el ADN, [4] mientras que la pérdida y ganancia de cromosomas completos a menudo se debe a errores durante la mitosis.
Integridad del genoma
Los cromosomas consisten en la secuencia de ADN y las proteínas (como las histonas ) que son responsables de su empaquetado en los cromosomas. Por tanto, cuando se hace referencia a la inestabilidad cromosómica, también pueden entrar en juego cambios epigenéticos . Los genes en cambio, se refieren únicamente a la secuencia de ADN (unidad hereditaria) y no es necesario que se expresen una vez que se tengan en cuenta los factores epigenéticos. Los trastornos como la inestabilidad cromosómica pueden heredarse a través de los genes o adquirirse más adelante en la vida debido a la exposición ambiental. Una forma de adquirir la inestabilidad cromosómica es mediante la exposición a radiación ionizante. [13] Se sabe que la radiación daña el ADN, lo que puede provocar errores en la replicación celular, lo que puede resultar en inestabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica, a su vez, puede provocar cáncer. Sin embargo, los síndromes de inestabilidad cromosómica como el síndrome de Bloom , la ataxia telangiectasia y la anemia de Fanconi se heredan [13] y se consideran enfermedades genéticas. Estos trastornos están asociados con la génesis del tumor, pero a menudo también tienen un fenotipo en los individuos. Los genes que controlan la inestabilidad cromosómica se conocen como genes de inestabilidad cromosómica y controlan vías como la mitosis, la replicación, reparación y modificación del ADN. [14] También controlan la transcripción y procesan el transporte nuclear. [14]
Inestabilidad cromosómica y cáncer
La NIC es un mecanismo más generalizado en la inestabilidad genética del cáncer que la simple acumulación de mutaciones puntuales. Sin embargo, el grado de inestabilidad varía entre los tipos de cáncer. Por ejemplo, en los cánceres en los que los mecanismos de reparación de los desajustes son defectuosos, como algunos cánceres de colon y de mama, sus cromosomas son relativamente estables. [2]
Los cánceres pueden atravesar períodos de extrema inestabilidad en los que el número de cromosomas puede variar dentro de la población. Se cree que la inestabilidad cromosómica rápida se debe a la erosión de los telómeros. Sin embargo, el período de cambio rápido es transitorio ya que las células tumorales generalmente alcanzan un contenido y un número de cromosomas anormales en equilibrio. [15]
La investigación asociada a la inestabilidad cromosómica se asocia con los tumores sólidos, que son tumores que se refieren a una masa sólida de células cancerosas que crecen en sistemas de órganos y pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Estos tumores se oponen a los tumores líquidos, que se presentan en la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos. [dieciséis]
Aunque se ha propuesto desde hace mucho tiempo que la inestabilidad cromosómica promueve la progresión del tumor, estudios recientes sugieren que la inestabilidad cromosómica puede promover o suprimir la progresión del tumor. [12] La diferencia entre los dos está relacionada con la cantidad de inestabilidad cromosómica que tiene lugar, ya que una pequeña tasa de inestabilidad cromosómica conduce a la progresión del tumor, o en otras palabras, al cáncer, mientras que una alta tasa de inestabilidad cromosómica suele ser letal para el cáncer. [17] Esto se debe al hecho de que una gran tasa de inestabilidad cromosómica es perjudicial para los mecanismos de supervivencia de la célula, [17] y la célula cancerosa no puede replicarse y muere (apoptosis). Por lo tanto, la relación entre la inestabilidad cromosómica y el cáncer también se puede utilizar para ayudar con el diagnóstico de tumores malignos frente a tumores benignos. [17]
El nivel de inestabilidad cromosómica está influenciado tanto por el daño del ADN durante el ciclo celular como por la eficacia de la respuesta al daño del ADN para reparar el daño. La respuesta al daño del ADN durante la interfase del ciclo celular (fases G1, S y G2) ayuda a proteger el genoma contra la inestabilidad cromosómica del cáncer estructural y numérica. Sin embargo, la activación prematura de la respuesta al daño del ADN una vez que las células se han comprometido en la etapa de mitosis del ciclo celular parece socavar la integridad del genoma e inducir errores de segregación cromosómica. [18]
La mayoría de los tumores malignos sólidos humanos se caracterizan por inestabilidad cromosómica y tienen ganancia o pérdida de cromosomas completos o fracciones de cromosomas. [4] Por ejemplo, la mayoría de los cánceres colorrectales y otros cánceres sólidos tienen inestabilidad cromosómica (NIC). [19] Esto muestra que la inestabilidad cromosómica puede ser responsable del desarrollo de cánceres sólidos. Sin embargo, las alteraciones genéticas en un tumor no indican necesariamente que el tumor sea genéticamente inestable, ya que "inestabilidad genómica" se refiere a varios fenotipos de inestabilidad, incluido el fenotipo de inestabilidad cromosómica [4].
El papel de la NIC en la carcinogénesis se ha debatido mucho. [20] Aunque algunos sostienen la teoría canónica de oncogén de activación y tumor gen supresor de inactivación, tales como Robert Weinberg , algunos han argumentado que CIN puede jugar un papel importante en el origen de las células cancerosas, ya CIN confiere un fenotipo mutador [21] que permite que una célula acumule una gran cantidad de mutaciones al mismo tiempo. Los científicos activos en este debate incluyen a Christoph Lengauer, Kenneth W. Kinzler, Keith R. Loeb, Lawrence A. Loeb, Bert Vogelstein y Peter Duesberg .
Inestabilidad cromosómica en la terapia contra el cáncer
Hipotéticamente, la expresión genética heterogénea que puede ocurrir en una célula con CIN, los rápidos cambios genómicos pueden impulsar la aparición de células tumorales resistentes a los fármacos. Si bien algunos estudios muestran que la NIC se asocia con resultados deficientes en los pacientes y resistencia a los medicamentos, a la inversa, otros estudios en realidad encuentran que las personas responden mejor a los tumores con NIC alta. [22]
Algunos investigadores creen que la CIN puede estimularse y explotarse para generar interacciones letales en las células tumorales. Las pacientes con cáncer de mama ER negativo con la NIC más extrema tienen el mejor pronóstico, con resultados similares para los cánceres de ovario, gástrico y de pulmón de células no pequeñas. Por tanto, una posible estrategia terapéutica podría ser exacerbar la NIC específicamente en las células tumorales para inducir la muerte celular. [23] Por ejemplo, las células deficientes en BRCA1 , BRCA2 y BC tienen sensibilidad a la polimerasa de poli (ADP-ribosa) (PARP) que ayuda a reparar las roturas de una sola hebra. Cuando se inhibe PARP, la bifurcación de replicación puede colapsar. Por lo tanto, los fármacos supresores de tumores PARP podrían inhibir selectivamente los tumores BRCA y causar efectos catastróficos en las células de cáncer de mama. Se están realizando ensayos clínicos de inhibición de PARP. [24]
Todavía existe la preocupación de que la focalización de la NIC en la terapia pueda desencadenar un caos genómico que en realidad aumente la NIC y lleve a la selección de ventajas proliferativas. [22]
Inestabilidad cromosómica y metástasis
Un trabajo reciente ha identificado la inestabilidad cromosómica (CIN) como un impulsor genómico de la metástasis. [25] Los errores de segregación cromosómica durante la mitosis conducen a la formación de estructuras llamadas micronúcleos. Estos micronúcleos, que residen fuera del núcleo principal, tienen envolturas defectuosas y, a menudo, se rompen exponiendo su contenido de ADN genómico al citoplasma. [26] La exposición del ADN bicatenario al citosol activa las vías antivirales, como la vía de detección del ADN citosólico cGAS-STING. Esta vía normalmente está involucrada en las defensas inmunitarias celulares contra las infecciones virales. Las células tumorales secuestran la activación crónica de las vías inmunes innatas para diseminarse a órganos distantes, lo que sugiere que la CIN impulsa la metástasis a través de la inflamación crónica que se deriva de una manera intrínseca a las células cancerosas. [25]
Métodos de diagnóstico
La inestabilidad cromosómica se puede diagnosticar mediante técnicas analíticas a nivel celular. A menudo se utiliza para diagnosticar NIC es la citometría de flujo citogenética , la hibridación genómica comparativa y la reacción en cadena de la polimerasa . [4] El cariotipo y la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) son otras técnicas que se pueden utilizar. [27] En la hibridación genómica comparativa, dado que el ADN se extrae de grandes poblaciones de células, es probable que se identifiquen varias ganancias y pérdidas. [4] El cariotipo se utiliza para la anemia de Fanconi, basado en hemocultivos de 73 horas, que luego se tiñen con Giemsa. Después de la tinción, se observan en busca de aberraciones de tipo cromátida microscópicamente visibles [28].
Ver también
- Inestabilidad de microsatélites , otra forma de inestabilidad genómica
Referencias
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