El ciclo de ruptura-fusión-puente (BFB) (también ciclo de ruptura-unión-puente ) es un mecanismo de inestabilidad cromosómica , descubierto por Barbara McClintock a fines de la década de 1930. [2] [3]
Mecanismo
El ciclo BFB comienza cuando la región final de un cromosoma , llamada telómero , se rompe. [4] Cuando ese cromosoma se replica posteriormente, forma dos cromátidas hermanas que carecen de telómero. [4] Dado que los telómeros aparecen al final de las cromátidas y funcionan para evitar que sus extremos se fusionen con otras cromátidas, la falta de un telómero en estas dos cromátidas hermanas hace que se fusionen entre sí. Durante la anafase, las cromátidas hermanas formarán un puente donde el centrómero en una de las cromátidas hermanas será empujado en una dirección de la célula en división, mientras que el centrómero de la otra será empujado en la dirección opuesta. [4] Si se tira en direcciones opuestas, las dos cromátidas hermanas se romperán entre sí, pero no necesariamente en el lugar donde se fusionaron. [4] Esto da como resultado que las dos células hijas reciban una cromátida desigual. [4] Dado que las dos cromátidas resultantes carecen de telómeros, cuando se replican, el ciclo BFB se repetirá y continuará con cada división celular subsiguiente hasta que esas cromátidas reciban un telómero, generalmente de una cromátida diferente a través del proceso de translocación . [4]
Implicaciones en tumores
Se ha demostrado la presencia de aberraciones cromosómicas en todo tipo de tumor maligno. [5] Aunque los ciclos de BFB son una fuente importante de inestabilidad del genoma, la firma de reordenamiento predicha por este modelo no suele estar presente en los genomas del cáncer sin otras alteraciones cromosómicas como la cromotripsis . Los ciclos de BFB y la cromotripsis pueden estar relacionados mecánicamente. La formación del puente cromosómico podría desencadenar una cascada mutacional a través de la acumulación de cromotripsis en cada división celular. Este mecanismo podría explicar la evolución y la heterogeneidad subclonal de algunos cánceres humanos. [6]
Detección
El puente de fusión-rotura crea varias anomalías citogenéticas identificables, como puentes anafásicos y cromosomas dicéntricos, que se pueden ver en progreso utilizando métodos que han estado disponibles durante décadas. [2] Los métodos más recientes, como la hibridación de microarrays y las tecnologías de secuenciación , permiten inferir evidencia de BFB después de que el proceso ha cesado. [7] [8] [9] [10] [11] [12] Dos tipos principales de este tipo de evidencia son las inversiones de repliegue y los patrones de números de copias de segmentos . Las inversiones de repliegue son secuencias quiméricas que abarcan disposiciones de cabeza a cabeza de segmentos duplicados en tándem invertidos, y se espera que aparezcan en genomas modificados con BFB. Además, BFB induce la amplificación de segmentos del genoma original, donde se puede medir experimentalmente el número de repeticiones de cada segmento en el genoma reordenado . Si bien el número de posibles patrones de número de copias (cada patrón una segmentación del genoma original y los recuentos de segmentos correspondientes) es grande, [13] probar si un patrón de número de copias dado fue producido por BFB puede decidirse de manera eficiente computacionalmente. [14] Si bien otros mecanismos de inestabilidad del genoma también pueden inducir inversiones de repliegue y patrones de número de copias similares a BFB relativamente cortos, [15] es poco probable que tales mecanismos induzcan patrones de número de copias suficientemente largos junto con una presencia significativa de inversiones de repliegue. , y por lo tanto cuando se observan tales pruebas se consideran indicativas de BFB. [14]
Ver también
Referencias
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