Un implante de electrodo crónico es un dispositivo electrónico implantado crónicamente (durante un período prolongado) en el cerebro u otro tejido excitable eléctricamente. Puede registrar impulsos eléctricos en el cerebro o puede estimular neuronas con impulsos eléctricos de una fuente externa.
Aplicaciones clínicas y dirección
Aplicaciones clínicas para interfaces cerebro-computadora (BCI)
El potencial de la tecnología de interfaz neuronal para restaurar la función sensorial o motora perdida es asombroso; las víctimas de parálisis debido a una lesión del nervio periférico podrían lograr una recuperación completa registrando directamente la salida de su corteza motora , pero la tecnología es inmadura y poco confiable. [1] [2] Hay numerosos ejemplos en la literatura de registros de electrodos intracorticales utilizados para una variedad de extremos que fallan después de algunas semanas, algunos meses en el mejor de los casos. [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Este documento revisará el estado actual de la investigación sobre la falla de los electrodos, enfocándose en los electrodos de registro en lugar de los electrodos estimulantes.
Dirección para el desarrollo de BCI crónica
Las interfaces crónicas cerebro-computadora vienen en dos variedades, estimulantes y registradoras. Las aplicaciones para estimular interfaces incluyen prótesis sensoriales (los implantes cocleares , por ejemplo, son la variedad más exitosa de prótesis sensoriales) y terapias de estimulación cerebral profunda , mientras que las interfaces de grabación se pueden usar para aplicaciones de investigación [11] y para registrar la actividad del habla o motora. centros directamente del cerebro. En principio, estos sistemas son susceptibles a la misma respuesta tisular que provoca fallos en los electrodos implantados, pero la estimulación de interfaces puede superar este problema aumentando la intensidad de la señal. Sin embargo, los electrodos de registro deben depender de las señales presentes en el lugar donde se implantan y no pueden hacerse más sensibles fácilmente.
Los microelectrodos implantables actuales no pueden registrar la actividad de una o varias unidades de manera confiable en una escala crónica. Lebedev y Nicolelis discuten en su revisión de 2006 las necesidades específicas de investigación en el campo para mejorar realmente la tecnología al nivel de implementación clínica. En resumen, los 4 requisitos descritos en su revisión son:
- 1) Registro constante a largo plazo (a lo largo de años) de grandes poblaciones neuronales que residen en múltiples áreas del cerebro;
- 2) Procesamiento computacional eficiente de datos registrados;
- 3) Incorporación de retroalimentación en la imagen corporal del usuario usando plasticidad nativa ;
- 4) Avances en la tecnología protésica para crear miembros artificiales capaces de reproducir todo el rango de movimiento. [12] [13]
Esta revisión se centrará en las técnicas aplicadas en la literatura que son relevantes para lograr el objetivo de grabaciones consistentes a largo plazo. La investigación dirigida a este fin se puede dividir en dos categorías principales: caracterizar las causas específicas de los fallos en el registro y técnicas para prevenir o retrasar el fallo de los electrodos.
Interacción entre electrodo y tejido
Como se mencionó anteriormente, si va a haber un progreso significativo hacia electrodos implantables a largo plazo, un paso importante es documentar la respuesta del tejido vivo a la implantación de electrodos tanto en la línea de tiempo aguda como crónica. En última instancia, es esta respuesta del tejido la que hace que los electrodos fallen al encapsular el propio electrodo en una capa protectora llamada “cicatriz glial” (ver 2.2). Un impedimento serio para comprender la respuesta del tejido es la falta de una verdadera estandarización de la técnica de implantación o de los materiales de los electrodos. Los materiales comunes para la construcción de electrodos o sondas incluyen silicio , platino , iridio , poliimida , cerámica , oro , entre otros. [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] Además de la variedad de materiales utilizados, los electrodos se construyen en muchas formas diferentes, [21] que incluyen vástagos planos, microalambres uniformes simples y sondas que se estrechan a una punta delgada desde una base más ancha. La investigación de electrodos implantables también emplea muchas técnicas diferentes para implantar quirúrgicamente los electrodos; las diferencias más críticas son si el implante está anclado o no a través del cráneo [22] y la velocidad de inserción. [23] La respuesta tisular general observada es causada por una combinación de la lesión traumática de la inserción de electrodos y la presencia persistente de un cuerpo extraño en el tejido neural.
Definición y minimización de los efectos a término agudos de la inserción de electrodos
El daño causado por los electrodos a corto plazo es causado por la inserción en el tejido. En consecuencia, la investigación para minimizar esto se centra en la geometría del electrodo y la técnica adecuada para la inserción. Se han documentado ampliamente los efectos a corto plazo de la inserción de electrodos en el tejido circundante. [24] Incluyen la muerte celular (tanto neuronal como glial ), procesos neuronales y vasos sanguíneos cortados, compresión mecánica del tejido y acumulación de desechos como resultado de la muerte celular.
En el estudio de Bjornsson et al. En el estudio de 2006, se construyó explícitamente un aparato ex vivo para estudiar la deformación y el daño del tejido neural durante la inserción del electrodo. Los electrodos se construyeron a partir de obleas de silicio para tener tres grados de nitidez diferentes (ángulo interior de 5 ° para agudo, 90 ° para medio, 150 ° para romo). La velocidad de inserción también se presentó a tres velocidades, 2 mm / s, 0,5 mm / sy 0,125 mm / s. Las evaluaciones cualitativas del daño vascular se realizaron tomando imágenes en tiempo real de los electrodos que se insertan en cortes cerebrales coronales de 500 um de grosor. Para facilitar la visualización directa de la deformación vascular, el tejido se marcó con dextrano fluorescente y microperlas antes de su visualización. El dextrano fluorescente llenó los vasos sanguíneos, permitiendo visualizar la geometría inicial junto con cualquier distorsión o rotura. Microperlas fluorescentes alojadas en todo el tejido, proporcionando coordenadas discretas que ayudaron en los cálculos computarizados de tensión y deformación. El análisis de las imágenes provocó la división del daño tisular en 4 categorías:
- 1) desplazamiento de fluido,
- 2) rotura del vaso,
- 3) seccionamiento de vasos, y
- 4) arrastre de embarcaciones.
El desplazamiento de líquido por la inserción del dispositivo con frecuencia resultó en la rotura de vasos. El corte y el arrastre estuvieron presentes constantemente a lo largo de la pista de inserción, pero no se correlacionaron con la geometría de la punta. Más bien, estas características se correlacionaron con la velocidad de inserción, siendo más frecuentes a velocidades de inserción medias y lentas. La inserción más rápida de sondas afiladas fue la única condición que resultó en ningún daño vascular informado.
Respuesta del tejido a la implantación crónica de electrodos
Cuando se implantan en el tejido neural a largo plazo, los microelectrodos estimulan una especie de respuesta de cuerpo extraño, principalmente a través de astrocitos y microglia . Cada tipo de célula realiza muchas funciones en el apoyo al tejido neural sano y no lesionado, y cada uno también es "activado" por mecanismos relacionados con la lesión que dan como resultado cambios en la morfología, el perfil de expresión y la función. También se ha demostrado que la respuesta del tejido es mayor en situaciones en las que los electrodos están anclados a través del cráneo del sujeto; las fuerzas de sujeción agravan la lesión causada por la inserción del electrodo y mantienen la respuesta del tejido. [25]
Una función que asume la microglía cuando se activa es la de agruparse alrededor de cuerpos extraños y degradarlos enzimáticamente. Se ha propuesto que cuando el cuerpo extraño no puede degradarse, como en el caso de los electrodos implantados cuya composición material es resistente a dicha disolución enzimática, esta ' fagocitosis frustrada ' contribuye al fallo de los registros, liberando sustancias necróticas en las inmediaciones y contribuyendo a la muerte celular alrededor del electrodo. [26]
Los astrocitos activados forman el componente principal del tejido encapsulante que se forma alrededor de los electrodos implantados. “ Las teorías actuales sostienen que la encapsulación glial, es decir, la gliosis , aísla el electrodo de las neuronas cercanas, lo que dificulta la difusión y aumenta la impedancia, extiende la distancia entre el electrodo y sus neuronas objetivo más cercanas, o crea un entorno inhibidor para la extensión de neuritas, repelando así la regeneración neuronal procesos fuera de los sitios de grabación ”. [27] [28] Los astrocitos activados o la acumulación de desechos celulares de la muerte celular alrededor del electrodo actuarían para aislar los sitios de registro de otras neuronas activas. [29] Incluso aumentos muy pequeños en la separación entre el electrodo y la población de nervios locales pueden aislar el electrodo por completo, ya que los electrodos deben estar dentro de los 100 µm para obtener una señal.
Otro estudio reciente aborda el problema de la respuesta de los tejidos. [30] Se insertaron quirúrgicamente electrodos tipo Michigan (consulte el artículo para conocer las dimensiones detalladas) en los cerebros de ratas Fischer 344 macho adultas; una población de control se trató con los mismos procedimientos quirúrgicos, pero el electrodo se implantó y se extrajo de inmediato para poder hacer una comparación entre la respuesta del tejido a la lesión aguda y la presencia crónica. Los animales se sacrificaron a las 2 y 4 semanas después de la implantación para cuantificar la respuesta del tejido con técnicas histológicas e inmunotinción. Las muestras se tiñeron para detectar la presencia de ED1 y GFAP. La lectura de ED1 + es indicativa de la presencia de macrófagos y se observó en una región densamente empaquetada dentro de aproximadamente 50 µm de la superficie del electrodo. Las células ED1 + estaban presentes tanto a las 2 como a las 4 semanas después de la implantación, sin diferencias significativas entre los puntos de tiempo. La presencia de GFAP indica la presencia de astrocitos reactivos y se observó a las 2 y 4 semanas después de la implantación, extendiéndose más de 500 µm desde la superficie del electrodo. Los controles de puñaladas también mostraron signos de inflamación y gliosis reactiva, sin embargo, las señales fueron significativamente más bajas en intensidad que las encontradas en sujetos de prueba crónicos, y disminuyeron notablemente de 2 a 4 semanas. Esta es una fuerte evidencia de que la cicatrización glial y la encapsulación y eventual aislamiento de los microelectrodos implantados es principalmente el resultado de la implantación crónica y no de la lesión aguda.
Otro estudio reciente que aborda el impacto de los electrodos implantados crónicamente señala que los electrodos recubiertos de tungsteno parecen ser bien tolerados por el tejido nervioso, induciendo una respuesta inflamatoria pequeña y circunscrita solo en la vecindad del implante, asociada con una muerte de células pequeñas [31]. .
Desarrollar métodos para aliviar los efectos crónicos.
Las técnicas para combatir la falla a largo plazo de los electrodos se enfocan comprensiblemente en desarmar la respuesta de cuerpo extraño. Obviamente, esto se puede lograr mejorando la biocompatibilidad del propio electrodo, reduciendo así la percepción del tejido del electrodo como una sustancia extraña. Como resultado, gran parte de la investigación para aliviar la respuesta tisular se centra en mejorar la biocompatibilidad .
Es difícil evaluar eficazmente el progreso hacia una biocompatibilidad mejorada de los electrodos debido a la variedad de investigaciones en este campo.
Mejora de la biocompatibilidad de los electrodos de registro.
Esta sección categoriza vagamente diferentes enfoques para mejorar la biocompatibilidad vistos en la literatura. Las descripciones de la investigación se limitan a un breve resumen de la teoría y la técnica, no a los resultados, que se presentan en detalle en las publicaciones originales. Hasta ahora, ninguna técnica ha logrado resultados lo suficientemente drásticos y radicales como para cambiar el hecho de la respuesta de encapsulación.
Recubrimiento biológico
La investigación que se centra en los recubrimientos bioactivos para aliviar la respuesta de los tejidos se realiza principalmente en electrodos a base de silicio. Las técnicas incluyen las siguientes:
- almacenar el neuropéptido antiinflamatorio α-MSH bajo una capa de nitrocelulosa o dentro de una matriz de nitrocelulosa para ser liberado gradualmente en el tejido local después de la implantación; [32]
- recubrir electrodos con capas alternas de polietilimina (PEI) y laminina (LN), con el objetivo de que la capa externa de LN disminuya la respuesta del tejido ayudando a disfrazar el electrodo como material nativo; [33] [34]
- Recubrir los electrodos con una película de polímero conductor para mejorar las características eléctricas, superando la barrera de encapsulación al aumentar la sensibilidad del electrodo. [35]
Funcionalización de proteínas
Otro cuerpo de investigación dedicado a mejorar la biocompatibilidad de los electrodos se centra en la funcionalización de la superficie del electrodo con secuencias de proteínas relevantes. Los estudios han demostrado que las superficies funcionalizadas con secuencias tomadas de péptidos adhesivos disminuirán la motilidad celular y sustentarán poblaciones neuronales más altas. [36] [37] También se ha demostrado que los péptidos pueden seleccionarse para apoyar específicamente el crecimiento neuronal o el crecimiento glial, y que los péptidos pueden depositarse en patrones para guiar el crecimiento celular. [38] [39] [40] Si se puede inducir el crecimiento de poblaciones de neuronas en los electrodos insertados, se debe minimizar la falla del electrodo.
Diseño de electrodos
La investigación de Kennedy detalla el uso de un electrodo de cono de vidrio que contiene un microalambre construido en su interior. [41] El microalambre se utiliza para grabar y el cono se llena con sustancias neurotróficas o tejido neural para promover el crecimiento de neuronas locales en el electrodo para permitir la grabación. Este enfoque supera la respuesta del tejido al alentar a las neuronas a acercarse a la superficie de grabación.
Entrega de microfluidos
También se ha logrado cierto éxito notable en el desarrollo de mecanismos de suministro de microfluidos que aparentemente podrían administrar agentes farmacológicos dirigidos a los sitios de implantación de electrodos para aliviar la respuesta del tejido. [42]
Se están desarrollando herramientas de investigación
Al igual que en otros campos, se dedican algunos esfuerzos explícitamente al desarrollo de herramientas de investigación estandarizadas. El objetivo de estas herramientas es proporcionar una forma poderosa y objetiva de analizar la falla de los electrodos neuronales crónicos con el fin de mejorar la confiabilidad de la tecnología.
Uno de esos esfuerzos describe el desarrollo de un modelo in vitro para estudiar el fenómeno de respuesta tisular. El mesencéfalo se extrae quirúrgicamente de las ratas Fischer 344 del día 14 y se hace crecer en cultivo para crear una capa confluente de neuronas, microglía y astrocitos. Esta capa confluente se puede utilizar para estudiar la respuesta de cuerpo extraño por raspado-lesión o depositando microalambres de electrodos en la monocapa, fijando el cultivo en puntos de tiempo definidos después de la inserción / lesión y estudiando la respuesta tisular con métodos histológicos. [43]
Otra herramienta de investigación es un modelo numérico de la interfaz mecánica electrodo-tejido. El objetivo de este modelo no es detallar las características eléctricas o químicas de la interfaz, sino las mecánicas creadas por la adhesión del electrodo al tejido, las fuerzas de sujeción y el desajuste de tensión. Este modelo se puede utilizar para predecir las fuerzas generadas en la interfaz por electrodos de diferentes rigideces o geometrías de material. [44]
Para estudios que requieren una cantidad masiva de electrodos idénticos, se ha demostrado en la literatura que una técnica de sobremesa utiliza una forma de silicio como patrón para producir múltiples copias de materiales poliméricos a través de un intermedio PDMS. Esto es excepcionalmente útil para estudios de materiales o para laboratorios que necesitan un gran volumen de electrodos pero no pueden permitirse comprarlos todos. [45]
Ver también
Referencias
- ^ Arosarena, O., Ingeniería de tejidos. Opinión actual en otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello, 2005. 13: p. 9.
- ^ Lebedev, MA, Interfaces cerebro-máquina: pasado, presente y futuro. Trends in Neurosciences, 2006. 29 (9): p. 11.
- ^ Kipke, DR, Matrices de microelectrodos intracorticales de sustrato de silicio para el registro a largo plazo de la actividad de los picos neuronales en la corteza cerebral. TransACCIONES IEEE SOBRE SISTEMAS NEURALES E INGENIERÍA DE REHABILITACIÓN, 2003. 11 (2): p. 5.
- ^ Marzullo, TC, CR Miller y DR Kipke, Idoneidad de la corteza cingulada para el control neural. Transacciones IEEE sobre sistemas neuronales e ingeniería de rehabilitación, 2006. 14 (4): p. 401-409.
- ^ Nicolelis, MAL, Reconstrucción del engrama: simultáneo, multisitio, muchas grabaciones de una sola neurona. Neuron, 1997. 18: pág. 9.
- ^ Rousche, PJ, Capacidad de grabación crónica de la matriz de electrodos intracorticales de Utah en la corteza sensorial del gato. Journal of Neuroscience Methods, 1998. 82: p. 15.
- ^ Santhanam, G., Una interfaz cerebro-computadora de alto rendimiento. Nature, 2006. 442: pág. 4.
- ^ Schwartz, AB, Interfaces controladas por el cerebro: restauración del movimiento con prótesis neuronales. Neuron, 2006. 52: pág. dieciséis.
- ^ Vetter, RJ, Registro neuronal crónico mediante matrices de microelectrodos de sustrato de silicio implantadas en la corteza cerebral. TransACCIONES IEEE EN INGENIERÍA BIOMÉDICA, 2004. 51 (6): p. 9.
- ^ Williams, JC, características de grabación neuronal a largo plazo de matrices de microelectrodos de alambre implantadas en la corteza cerebral. Protocolos de investigación del cerebro, 1999. 4: p. 11.
- ^ Berger, TW, G. Chauvet y RJ Sclabassi, un modelo basado en la biología de las propiedades funcionales del hipocampo. Neural Networks, 1994. 7 (6-7): pág. 1031-1064.
- ^ Cheung, KC, et al., Matriz de microelectrodos de poliimida flexible paragrabacionesin vivoy análisis de densidad de fuente de corriente. Biosensors & Bioelectronics, 2007. 22 (8): pág. 1783-1790.
- ^ Moffitt, MA y CC McIntyre, Análisis basado en modelos de grabación cortical con microelectrodos de silicio. Neurofisiología clínica, 2005. 116 (9): p. 2240-2250.
- ^ Vince, V., et al., Biocompatibilidad del caucho de silicona metalizado con platino:evaluacióninvivoein vitro. Journal of Biomaterials Science-Polymer Edition, 2004. 15 (2): p. 173-188.
- ^ Weiland, JD y DJ Anderson, Estimulación neural crónica con electrodos de óxido de iridio de película delgada. Transacciones de IEEE sobre ingeniería biomédica, 2000. 47 (7): p. 911-918.
- ^ Westby, GWM y HY Wang, Una técnica de microalambre flotante para la grabación y estimulación neuronal crónica multicanal en la rata despierta que se mueve libremente. Journal of Neuroscience Methods, 1997. 76 (2): p. 123-133.
- ^ Moxon, KA, et al., Modificación de la superficie nanoestructurada de microelectrodos a base de cerámica para mejorar la biocompatibilidad para una interfaz directa cerebro-máquina. Transacciones IEEE sobre ingeniería biomédica, 2004. 51 (6): p. 881-889.
- ^ Moxon, KA, et al., Matrices de electrodos multisitio a base de cerámica para la grabación crónica de una sola neurona. Transacciones IEEE sobre ingeniería biomédica, 2004. 51 (4): p. 647-656.
- ^ Hoogerwerf, AC, una matriz de microelectrodos tridimensional para la grabación neuronal crónica. TransACCIONES IEEE EN INGENIERÍA BIOMÉDICA, 1994. 41 (12): p. 11.
- ^ Kim, Y.-T., Respuesta crónica del tejido cerebral de rata adulta a implantes anclados al cráneo. Biomaterials, 2004. 25: p. 9.
- ^ Biran, R., La pérdida de células neuronales acompaña a la respuesta del tejido cerebral a las matrices de microelectrodos de silicio implantadas crónicamente. Neurología experimental, 2005. 195: p. 12.
- ^ Bjornsson, CS, Efectos de las condiciones de inserción sobre la tensión tisular y el daño vascular durante la inserción de un dispositivo neuroprotésico. Revista de Ingeniería Neural, 2006. 3: p. 12.
- ^ Weldon, DT, et al., El beta-amiloide fibrilar induce la fagocitosis microglial, la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible y la pérdida de una población selecta de neuronas en el SNC de la ratain vivo. Journal of Neuroscience, 1998. 18 (6): p. 2161-2173.
- ^ Polikov, VS, Respuesta del tejido cerebral a electrodos neurales implantados crónicamente. Revista de métodos de neurociencia, 2005. 148: p. 18.
- ^ Griffith, RW y DR Humphrey, Gliosis a largo plazo alrededor de electrodos de platino implantados crónicamente en la corteza motora del macaco Rhesus. Neuroscience Letters, 2006. 406 (1-2): pág. 81-86.
- ^ Gray, CM, Tetrodes mejoran notablemente la confiabilidad y el rendimiento del aislamiento múltiple de una sola unidad a partir de grabaciones de múltiples unidades en la corteza estriada del gato. Journal of Neuroscience Methods, 1995. 63: p. 12.
- ^ Zhong, Y. y RV Bellamkonda, Liberación controlada del agente antiinflamatorio a-MSH a partir de implantes neurales. Journal of Controlled Release, 2006. 106: p. 10.
- ^ He, W., El recubrimiento de laminina a nanoescala modula la respuesta de cicatrización cortical alrededor de matrices de microelectrodos de silicio implantados. Revista de Ingeniería Neural, 2006. 3: p. 11.
- ^ Él, W. y RV Bellamkonda, Recubrimientos neurointegrativos a nanoescala para implantes neurales. Biomaterials, 2005. 26 (16): pág. 2983-2990.
- ^ Ludwig, KA, Grabaciones neurales crónicas utilizando matrices de microelectrodos de silicio depositadas electroquímicamente con una película de poli (3,4-etilendioxitiofeno) (PEDOT). Revista de Ingeniería Neural, 2006: p. 12.
- ^ Freire, MAM, et al., Análisis completo de la preservación del tejido y la calidad del registro de implantes crónicos de electrodos múltiples. PLoS One, 2011. 6 (11): pág. e27554.
- ^ Olbrich, KC, et al., Las superficies modificadas con péptidos adhesivos inmovilizados covalentemente afectan la motilidad de la población de fibroblastos. Biomaterials, 1996. 17 (8): pág. 759-764.
- ^ Stauffer, WR y X. Cui, polipirrol dopado con 2 secuencias de péptidos de laminina. Biomaterials, 2006. 27: p. 9.
- ^ Kam, L., et al., Adhesión selectiva de astrocitos a superficies modificadas con péptidos inmovilizados. Biomaterials, 2002. 23 (2): pág. 511-515.
- ^ Lu, S., Adhesión celular específica basada en ligando receptor en superficies sólidas: células neuronales del hipocampo en vidrio funcionalizado Bilinker. Nano Letters, 2006. 6 (9): pág. 5.
- ^ Saneinejad, S. y MS Shoichet, Superficies de vidrio estampadas dirigen la adhesión celular y procesan el crecimiento de neuronas primarias del sistema nervioso central. Journal of Biomedical Materials Research, 1998. 42 (1): p. 13-19.
- ^ Kennedy, PR, SS Mirra y RAE Bakay, The Cone Electrode - Estudios ultraestructurales después de un registro a largo plazo en la corteza de ratas y monos. Neuroscience Letters, 1992. 142 (1): pág. 89-94.
- ^ Rathnasingham, R., Caracterización de dispositivos implantables de suministro de fluidos microfabricados. TransACCIONES IEEE EN INGENIERÍA BIOMÉDICA, 2004. 51 (1): p. 8.
- ^ Polikov, VS, modelo in vitro de cicatrización glial alrededor de neuroelectrodos implantados crónicamente en el SNC. Biomaterials, 2006. 27: p. 9.
- ^ Subbaroyan, J., Un modelo de elementos finitos de los efectos mecánicos de microelectrodos implantables en la corteza cerebral. Revista de Ingeniería Neural, 2005. 2: p. 11.
- ^ Russo, AP, dispositivos plásticos microfabricados de silicio que utilizan intermedios blandos. Microdispositivos biomédicos, 2002. 4 (4): pág. 7.