El protooncogén c-KIT es el gen que codifica la proteína tirosina quinasa receptora conocida como tirosina-proteína quinasa KIT , CD117 ( grupo de diferenciación 117) o receptor del factor de crecimiento de células madre/mast ( SCFR ). [5] Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [6] [7] KIT fue descrito por primera vez por el bioquímico alemán Axel Ullrich en 1987 como el homólogo celular del oncogén v-kit del sarcoma viral felino. [8]
KIT es un receptor de citocinas que se expresa en la superficie de las células madre hematopoyéticas , así como en otros tipos de células. Las formas alteradas de este receptor pueden estar asociadas con algunos tipos de cáncer . [9] KIT es un receptor tirosina quinasa tipo III, que se une al factor de células madre (una sustancia que hace que crezcan ciertos tipos de células), también conocido como "factor de acero" o "ligando c-kit". Cuando este receptor se une al factor de células madre (SCF) forma un dímero que activa su actividad tirosina quinasa intrínseca, que a su vez fosforila y activa moléculas de transducción de señales que propagan la señal en la célula. [10]Después de la activación, el receptor se ubiquitina para marcarlo para el transporte a un lisosoma y su eventual destrucción. La señalización a través de KIT juega un papel en la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Por ejemplo, la señalización de KIT es necesaria para la supervivencia de los melanocitos y también está implicada en la hematopoyesis y la gametogénesis . [11]
Al igual que otros miembros de la familia de receptores de tirosina quinasa III , KIT consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana, un dominio yuxtamembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular. El dominio extracelular se compone de cinco dominios similares a inmunoglobulinas, y el dominio de proteína quinasa está interrumpido por una secuencia de inserción hidrófila de aproximadamente 80 aminoácidos. El ligando del factor de células madre se une a través del segundo y tercer dominio de inmunoglobulina. [12] [10] [13]
Las moléculas de grupo de diferenciación (CD) son marcadores en la superficie celular, reconocidos por conjuntos específicos de anticuerpos , que se utilizan para identificar el tipo de célula, la etapa de diferenciación y la actividad de una célula. KIT es un importante marcador de superficie celular que se utiliza para identificar ciertos tipos de progenitores hematopoyéticos (sangre) en la médula ósea . Para ser específicos, las células madre hematopoyéticas (HSC), los progenitores multipotentes (MPP) y los progenitores mieloides comunes (CMP) expresan altos niveles de KIT. Los progenitores linfoides comunes (CLP) expresan bajos niveles superficiales de KIT. KIT también identifica los primeros progenitores de timocitos en el timo—los progenitores del linaje T temprano (ETP/DN1) y los timocitos DN2 expresan altos niveles de c-Kit. También es un marcador de células madre de próstata de ratón . [14] Además, los mastocitos , los melanocitos en la piel y las células intersticiales de Cajal en el tracto digestivo expresan KIT. En humanos, la expresión de c-kit en células linfoides innatas (ILC) de tipo auxiliar que carecen de la expresión de CRTH2 (CD294) se usa para marcar la población de ILC3. [15]
Las células progenitoras hematopoyéticas normalmente están presentes en la sangre en niveles bajos. La movilización es el proceso mediante el cual se hace que los progenitores migren desde la médula ósea al torrente sanguíneo, aumentando así su número en la sangre. La movilización se utiliza clínicamente como fuente de células madre hematopoyéticas para el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT). La señalización a través de KIT se ha implicado en la movilización. Actualmente, el G-CSF es el principal fármaco utilizado para la movilización; indirectamente activa KIT. Plerixafor (un antagonista de CXCR4 - SDF1 ) en combinación con G-CSF también se está utilizando para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas. Agonistas directos de KITse están desarrollando actualmente como agentes de movilización.