La clofarabina es un antimetabolito nucleósido de purina comercializado en los Estados Unidos y Canadá como Clolar . En Europa y Australia / Nueva Zelanda, el producto se comercializa con el nombre Evoltra . Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante o refractaria en niños después de que hayan fallado al menos otros dos tipos de tratamiento. Se han realizado algunas investigaciones de efectividad en casos de leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Los ensayos en curso están evaluando su eficacia para el manejo de otros cánceres.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Clolar, Evoltra |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a607012 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.159.663 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 10 H 11 Cl F N 5 O 3 |
Masa molar | 303,68 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Aprobación
Clolar fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) el 28 de diciembre de 2004 (bajo regulaciones de aprobación acelerada que requieren más estudios clínicos).
Efectos secundarios
- Síndrome de lisis tumoral (SLT). La clofarabina mata rápidamente las células leucémicas en la sangre. El cuerpo puede reaccionar a esto. Los signos incluyen hiperpotasemia, hiperuricemia e hiperfosfatemia. El TLS es muy grave y puede provocar la muerte si no se trata de inmediato.
- Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS): los síntomas incluyen respiración acelerada, ritmo cardíaco acelerado, presión arterial baja y líquido en los pulmones.
- Problemas de la médula ósea (supresión). La clofarabina puede impedir que la médula ósea produzca suficientes glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas . Los efectos secundarios graves que pueden ocurrir debido a la supresión de la médula ósea incluyen infección grave ( sepsis ), hemorragia y anemia .
- Efectos sobre el embarazo y la lactancia . Las niñas y las mujeres no deben quedar embarazadas ni amamantar durante el tratamiento, ya que pueden dañar al bebé.
- Deshidratación y presión arterial baja . La clofarabina puede provocar vómitos y diarrea, lo que puede provocar una disminución de los líquidos corporales (deshidratación). Los signos y síntomas de deshidratación incluyen mareos, aturdimiento, desmayos o disminución de la micción .
- Otros efectos secundarios. Los efectos secundarios más comunes son problemas estomacales (que incluyen vómitos, diarrea y náuseas ) y efectos sobre los glóbulos (que incluyen recuento bajo de glóbulos rojos, recuento bajo de glóbulos blancos, recuento bajo de plaquetas, fiebre e infección). La clofarabina también puede causar taquicardia y puede afectar el hígado y los riñones .
Contraindicaciones
- embarazo o embarazo planificado
- amamantamiento
- problemas de hígado
- problemas de riñon
Interacciones con la drogas
- fármacos nefrotóxicos
- drogas hepatotóxicas
Entrega
- Por infusión intravenosa .
- La dosis es una infusión de 2 horas (52 mg / m 2 ) todos los días durante cinco días. El ciclo se repite cada 2 a 6 semanas.
- Análisis de sangre periódicos para controlar las células sanguíneas, la función renal y la función hepática.
Biología
La clofarabina es un análogo de nucleósido de purina de segunda generación diseñado para superar las limitaciones biológicas observadas con ara-A y fludarabina. A 2´ (S) -fluorine en clofarabine aumentó significativamente la estabilidad del enlace glicosídico en solución ácida y hacia la escisión fosforolítica en comparación con fludarabine. [3] Una sustitución de cloro en la posición 2 de la base de adenina evita la producción de un análogo de 2-fluoroadenina, un precursor del tóxico 2-fluoro-adenosina-5´-trifosfato y previene la desaminación de la base en comparación con el ara- UNA. [4]
La clofarabina se puede administrar por vía intravenosa o por vía oral. La clofarabina ingresa a las células a través de hENT1, hENT2 y hCNT2, después de lo cual es fosforilada por la desoxicitidina quinasa para generar clofarabina-5´-monofosfato. El paso que limita la velocidad en el metabolismo de la clofarabina es la clofarabina-5´-difosfosfato. La clofarabina-5´-trifosfato es el metabolito activo e inhibe la ribonucleótido reductasa, resultando en una disminución de las concentraciones de dNTP celular, lo que promueve una mayor incorporación de clofarabina-5´-trifosfato durante la síntesis de ADN. La clofarabina-5´-monofosfato incrustada en el ADN promueve la detención de la polimerasa en la horquilla de replicación, lo que desencadena mecanismos de reparación del ADN que sin reparación conducen a roturas de la cadena de ADN in vitro y apoptosis mediada por citocromo c in vitro. Los estudios que utilizan líneas celulares han demostrado que la clofarabina-5´-trifosfato también se puede incorporar al ARN. [5]
Se han informado mecanismos de resistencia y recambio. La resistencia a la clofarabina surge de la disminución de la actividad de la desoxicitidina quinasa in vitro. [6] El transportador ABC ABCG2 promueve la exportación de clofarabina-5´-monofosfato y por lo tanto limita los efectos citotóxicos de este análogo in vivo. [7] Bioquímicamente, se demostró que la clofarabina-5'-trifosfato es un sustrato para SAMHD1, lo que potencialmente limita la cantidad de compuesto activo en las células. [8]
Referencias
- ^ "Inyección de clolar-clofarabina" . DailyMed . 31 de diciembre de 2019 . Consultado el 27 de septiembre de 2020 .
- ^ "Evoltra EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 27 de septiembre de 2020 .
- ^ Parker WB, Allan PW, Hassan AE, Secrist JA 3rd, Sorscher EJ, Waud WR (enero de 2003). "Actividad antitumoral de 2-fluoror-2'deoxiadenosina contra tumores que expresan Escherichia coli purina nucleósido fosforilasa" . Cancer Gene Ther . 10 (1): 23-29. doi : 10.1038 / sj.cgt.7700520 . PMID 12489025 . S2CID 35923404 .
- ^ Bonate PL, Arthaud L, Cantrell WR Jr, Stephenson K, Secrist JA 3rd, Weitman S (febrero de 2014). "Descubrimiento y desarrollo de clofarabina: un análogo de nucleósido para el tratamiento del cáncer". Nat Rev Drug Discov . 5 (10): 855–63. doi : 10.1038 / nrd2055 . PMID 17016426 . S2CID 21361350 .
- ^ Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (diciembre de 2016). "Metabolismo, acciones bioquímicas y síntesis química de nucleósidos, nucleótidos y análogos de bases anticáncer" . Chem Rev . 116 (23): 14379-14455. doi : 10.1021 / acs.chemrev.6b00209 . PMC 7717319 . PMID 27960273 .
- ^ Lotfi K, Månsson E, Spasokoukotskaja T, Pettersson B, Liliemark J, Peterson C, Eriksson S, Albertioni F (1999). "Farmacología bioquímica y resistencia a 2-cloro-2'-arabino-fluoro-2'deoxiadenosina, un nuevo análogo de cladribina en células leucémicas humanas". Clin Cancer Res . 5 (9): 2438–44. PMID 10499616 .
- ^ Nagai S, Takenaka K, Nachagari D, Rose C, Domoney K, Sun D, Sparreboom A, Schuetz JD (marzo de 2011). "La desoxicitidina quinasa modula el impacto del transportador ABC ABCG2 sobre la citotoxicidad de la clofarabina" . Cancer Res . 75 (1): 1781–91. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1919 . PMC 3531552 . PMID 21245102 .
- ^ Arnold LH, Kunzelmann S, Webb MR, Taylor IA (enero de 2015). "Un ensayo continuo de enzimas acopladas para la actividad trifosfohidrolasa del factor de restricción SAMHD1 del VIH-1" . Agentes antimicrobianos Chemother . 59 (1): 186–92. doi : 10.1128 / AAC.03903-14 . PMC 4291348 . PMID 25331707 .
enlaces externos
- "Clofarabina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.