Síndrome de Coffin-Lowry es un trastorno genético que está ligado al X dominante y que causa graves problemas mentales a veces asociados con anomalías del crecimiento, anomalías cardíacas, cifoescoliosis , así como alteraciones auditivas y visuales.
Síndrome de Coffin-Lowry | |
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Herencia dominante ligada al cromosoma X | |
Especialidad | Genética Médica |
Presentación
Los síntomas de la enfermedad son más graves en los hombres, que generalmente se diagnostican en la primera infancia. Los niños afectados por CLS presentan discapacidades cognitivas de diversa gravedad. Las características neuromusculares adicionales incluyen apnea del sueño, espasticidad muscular, pérdida progresiva de la fuerza y el tono muscular que conduce a paraplejía o parálisis parcial. Las personas afectadas tienen un riesgo elevado de sufrir un accidente cerebrovascular. Algunos pacientes experimentan ataques de caída inducidos por estímulos (SIDA, episodios paralíticos temporales sin pérdida de conciencia), desencadenados por estímulos ambientales impredecibles (tacto, aromas, sonidos, etc.). Los episodios de SIDA se vuelven más frecuentes a medida que avanza la enfermedad y se vuelven frecuentes alrededor de la adolescencia en los hombres. Las características físicas clínicas adicionales incluyen manos pequeñas y suaves con dedos afilados. La arquitectura facial distintiva, como una nariz aplanada, ojos muy separados e inclinados hacia abajo, una frente prominente y una boca ancha con labios grandes, se informan como rasgos faciales coincidentes en pacientes con el trastorno. Algunas personas experimentan pérdida auditiva. Otros presentan cifoescoliosis (curvatura multidireccional de la columna) que puede provocar dificultad para respirar y / o hipertensión pulmonar. Pueden surgir complicaciones cardiorrespiratorias, por lo que se recomienda que los pacientes con CLS se sometan a un seguimiento regular para detectar irregularidades en la columna. Los exámenes físicos, las imágenes por tomografía computarizada y las imágenes por rayos X son métodos estándar de evaluación. [ cita requerida ]
Causas
El síndrome está causado por mutaciones en el gen RPS6KA3 . [1] Este gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.2). El gen RPS6KA3 produce una proteína que participa en la señalización dentro de las células . Los investigadores creen que esta proteína ayuda a controlar la actividad de otros genes y juega un papel importante en el cerebro. La proteína participa en las vías de señalización celular necesarias para el aprendizaje, la formación de recuerdos a largo plazo y la supervivencia de las células nerviosas. La proteína RSK2 que está codificada por el gen RPS6KA3 es una quinasa que fosforila algunos sustratos como CREB e histona H3. RSK2 está involucrado en el extremo distal de la vía de señalización Ras / MAPK . Las mutaciones en RPS6KA3 alteran la función de la proteína, pero no está claro cómo la falta de esta proteína causa los signos y síntomas del síndrome de Coffin-Lowry. En este momento se han encontrado más de 120 mutaciones. [2] Algunas personas con las características del síndrome de Coffin-Lowry no han identificado mutaciones en el gen RPS6KA3. En estos casos, se desconoce la causa de la afección. [ cita requerida ]
Esta condición se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X. Una afección se considera ligada al cromosoma X si el gen que causa el trastorno se encuentra en el cromosoma X (uno de los dos cromosomas sexuales). La herencia es dominante si una copia del gen alterado es suficiente para causar la afección. [ cita requerida ]
La mayoría de los niños con síndrome de Coffin-Lowry no tienen antecedentes de la afección en sus familias. Estos casos son causados por nuevas mutaciones en el gen RPS6KA3 (mutaciones de novo). Una nueva mutación significa que ninguno de los padres tiene el gen alterado, pero el individuo afectado podría transmitirlo a sus hijos. [ cita requerida ]
Genética
El síndrome de Coffin-Lowry es un trastorno ligado al cromosoma X resultante de mutaciones de pérdida de función en el gen RPS6KA3, que codifica RSK2 (quinasa 2 ribosómica S6). Se han identificado múltiples mutaciones en RPS6KA3 que pueden dar lugar al trastorno, incluidas mutaciones sin sentido, mutaciones sin sentido, inserciones y deleciones. Los individuos con CLS rara vez han afectado a los padres, lo que sugiere que la mayoría de los incidentes surgen de mutaciones de novo en la línea germinal. La falta de un patrón de herencia puede deberse al hecho de que es poco probable que las personas afectadas tengan hijos. Sin embargo, en 20 a 30% de los casos hay antecedentes familiares de enfermedad. En estos casos, el trastorno generalmente se hereda del padre materno. Debido a que RPS6KA3 se encuentra en el cromosoma X, los hombres (que poseen solo una copia del cromosoma X) presentan síntomas más graves que las mujeres. Las hembras afectadas suelen poseer una copia mutada del gen RPS6KA3 y una copia de tipo salvaje. La inactivación aleatoria de una copia del cromosoma X en las mujeres mitiga el impacto de poseer un alelo mutante. Ocasionalmente, las mujeres nacen con dos alelos mutados. En estos casos, los síntomas son tan graves como en los hombres con la enfermedad. [3]
Fisiología celular
Las mutaciones en el gen RPS6KA3 pueden dar como resultado la expresión de una proteína RSK2 (quinasa 2 ribosómica S6) con función de quinasa reducida o ausente. RSK2 es un componente posterior de la cascada MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) que es en sí misma una quinasa. RSK2 fosforila proteínas celulares (incluidas la histona H3 y CREB), que regulan la expresión génica eucariota. En individuos con síndrome de Coffin-Lowry, la fosforilación de reguladores transcripcionales se reduce debido a la actividad debilitada de la actividad quinasa RSK2. RSK2 normalmente es activado por la cinasa ERK MAP. RSK2 mutado puede ser deficiente para la activación por ERK, o su actividad quinasa puede reducirse a pesar de la activación por ERK. La mutación más común en RPS6KA3 es un codón de parada temprana que no produce una proteína funcional, lo que indica que la etiología de la enfermedad muy probablemente se debe a efectos de pérdida de función. También se ha demostrado que las mutaciones de sustitución (que alteran un solo aminoácido) dan lugar a la enfermedad. RSK2 se expresa en gran medida en el cerebro, específicamente en la neocorteza, el hipocampo y las células de Purkinje, todas las cuales están involucradas en la función cognitiva y el comportamiento. Existe alguna evidencia experimental de que RSK2 regula la transmisión sináptica y la plasticidad en los tipos de células neuronales. [3]
Diagnóstico
Las personas afectadas suelen ser de baja estatura. Los síntomas del comportamiento incluyen agresión y depresión, pero estos pueden ser secundarios a las consecuencias emocionales de discapacidades físicas importantes asociadas con el trastorno. [4]
Los pacientes de Coffin-Lowry pueden verse afectados por dificultades para masticar y tragar, para lo cual existen evaluaciones diagnósticas. Entre estos se encuentran la evaluación videofluoroscópica de deglución (VFSE), la escala de rendimiento de masticación de Karaduman y la escala de aspiración de penetración (PAS), que se utiliza para evaluar la aspiración accidental de partículas de alimentos. [5] La herramienta de evaluación pediátrica (PEDI-EAT-10) también incluye la medición de la gravedad de la disfagia (dificultad para tragar). Las pruebas genéticas moleculares se pueden utilizar para confirmar el diagnóstico genético del síndrome de Coffin-Lowry o para evaluar el riesgo de embarazo en las familias afectadas. [ cita requerida ]
Tabla de síntomas:
- Generalmente, los síntomas enumerados como "raros" son comunes en los casos más graves.
Síntoma | Descripción | Frecuencia (hombre) | Frecuencia (hembra) | Cuando se observó por primera vez | Pronóstico | Tratamiento |
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Discapacidades cognitivas | Retraso mental | Más severo | Varía de intelecto severo a relativamente normal | Variable | ||
Apnea del sueño | Trastorno del sueño donde la respiración comienza / se detiene, muchas veces la persona ronca | Más común | Menos común | Progresivo | Máquina de CPAP | |
Espasticidad muscular | Músculos rígidos | Más común | Menos común | Relajantes musculares | ||
Pérdida de fuerza muscular | Paraplejia o parálisis parcial. | Terapia física | ||||
Retraso en el habla | Vocabulario limitado | Más común | Mínimo común | Terapia del lenguaje | ||
Complicaciones cardiovasculares | Disfunción de la válvula mitral, insuficiencia cardíaca congestiva | Más severo | Común | Muerte prematura | ||
Carrera | Flujo sanguíneo interrumpido al cerebro | |||||
Convulsiones | Movimientos corporales repentinos e irregulares que pueden ser violentos | Común | Común | 1 año de edad en adelante | Dependiendo de la gravedad, puede provocar la muerte. | Medicamentos, como valproato |
Ataques de caída inducidos por estímulos (SIDA) | Pérdida instantánea del tono muscular como resultado de estímulos táctiles o auditivos inesperados repentinos, pero sin pérdida del conocimiento. | Raro pero observado | Raro pero observado | Adolescencia | Progresivo | Benzodiazepinas recetadas |
Manos pequeñas / suaves / carnosas | Más común | Menos común | Al nacer | |||
Dedos afilados | Más común | Menos común | Al nacer | |||
Nariz aplanada | Más común | Menos común pero variable | Infancia | |||
Ojos muy separados / inclinados hacia abajo | Más común | Menos común pero variable | Al nacer | |||
Frente prominente | Frente protuberante | Más común | Menos común pero variable | Primera infancia | ||
Boca ancha / labios grandes | Más severo | Menos común pero variable | 2 años de edad | Progresivo | ||
Sordera neurosensorial | Pérdida de la audición | Más común | Mínimo común | Sin cura; puede utilizar implantes cocleares o audífonos | ||
Cifoescoliosis | Curvatura anormal de la columna en 2 planos, redondeo de la columna hacia afuera | Más severo | Mínimo común | Progresivo | Compromiso cardiorrespiratorio severo y finalmente muerte | Terapia física |
Baja estatura | El rango de altura es de 115 a 158 cm. | Más común | Mínimo común | NIñez temprana | ||
Agresión | Comportamiento violento | Receta de risperidona | ||||
Depresión | Sentimientos de tristeza | Muy raro | Más severo | 20 años de edad | Terapia psiquiátrica, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina | |
Dificultad para tragar | Dificultad para tragar | Común | Común | 3 años de edad | Rehabilitación | |
Dificultad para masticar | Dificultad para masticar | Común | Común | 3 años de edad | Rehabilitación | |
Toser al comer | Toser al comer | Común | Común | 3 años de edad | Rehabilitación | |
Sibilancias de larga duración | Tos acompañada de un silbido en el pecho que dura mucho tiempo. | Común | Común | 3 años de edad | Rehabilitación | |
Esputo | Tos con saliva y moco. | Común | Común | 3 años de edad | Rehabilitación | |
Incapacidad para ingerir alimentos. | Incapacidad para comer alimentos con facilidad. | Común | Común | 3 años de edad | Rehabilitación |
Estudios de imagen
Los estudios de rayos X y de neuroimagen pueden ser útiles para confirmar un diagnóstico de síndrome de Coffin-Lowry. La disminución de la actividad de la quinasa ribosómica S6 en fibroblasto cultivado o células linfoblásticas transformadas de un macho indica síndrome de Coffin-Lowry. Los estudios de la actividad enzimática no se pueden utilizar para diagnosticar a una mujer afectada. [ cita requerida ]
Se encuentran disponibles pruebas genéticas moleculares en una muestra de sangre o células de un hisopo bucal para identificar mutaciones en el gen RSK2. Esta prueba se puede utilizar para confirmar, pero no descartar, el diagnóstico del síndrome de Coffin-Lowry porque no todas las personas afectadas tienen una mutación detectable. [6]
Tratamiento
No existe cura para el síndrome de Coffin-Lowry. Los objetivos clínicos se centran en el manejo de los síntomas. Debido a que los ataques de caída inducidos por estímulos (SIDA) pueden resultar en daño físico a los pacientes con el trastorno, el uso de medicamentos para prevenir o reducir el número de episodios de SIDA es una prioridad de seguridad. También se han utilizado medidas de precaución físicas para proteger a los pacientes de lesiones, incluido el uso de un casco o una silla de ruedas. Debido a que la excitación o el susto repentinos pueden desencadenar un episodio de SIDA, es importante minimizar la exposición a estímulos alarmantes. Los medicamentos recetados incluyen benzodiazepinas (tranquilizantes utilizados para tratar la ansiedad), valproato (utilizado para controlar la epilepsia y el trastorno bipolar) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (utilizados para tratar la depresión mayor). Cuando las personas afectadas muestran un comportamiento agresivo o destructivo que podría lesionarse a sí mismos oa otros, eventualmente se puede recetar el medicamento antipsicótico risperidona. Se recomienda que el desarrollo de la columna se controle periódicamente mediante radiografías y exámenes físicos. Se recomiendan ecocardiogramas cada 5-10 años para evaluar la función y el desarrollo cardíacos. Se alienta a las familias a recibir asesoramiento genético para comprender y prepararse para brindar atención a los niños afectados por el síndrome de Coffin-Lowry. [4]
Pronóstico
La esperanza de vida puede reducirse significativamente en los hombres con síndrome de Coffin-Lowry. Los pacientes pueden sobrevivir hasta los veintitantos años, pero en general sufren una mortalidad temprana debido a complicaciones cardíacas, respiratorias y posoperatorias. La progresión del funcionamiento cardíaco reducido con el tiempo puede requerir procedimientos quirúrgicos para contrarrestar la disfunción de la válvula mitral, la cardiopatía congénita, el conducto arterioso persistente y la hipertrofia ventricular. La cifoescoliosis puede empeorar con el tiempo y contribuir a estas patologías. [3]
Epidemiología
La prevalencia de CLS es incierta debido a la rareza de la enfermedad, pero se estima que CLS afecta entre 1 de cada 50.000 y 1 de cada 100.000 personas. Las pruebas prenatales están disponibles para detectar CLS de una descendencia si un miembro de la familia ha sido diagnosticado con CLS. [3]
Historia
Coffin-Lowry fue descrito por primera vez por Grange S. Coffin (n. 1923) en 1966 e independientemente por Robert Brian Lowry (n. 1932) en 1971. [2] [7] [8] El Dr. Temtamy demostró que los casos representaban un síndrome único en 1975. [ cita requerida ]
En 1972, Peter G. Procopis y B. Turner publicaron un estudio de caso sobre una familia de cuatro hermanos con síndrome de Coffin-Lowry, con parientes femeninas, específicamente hermanas, que solo poseían algunas deformidades y anomalías leves. [9] En 1975, Samia Temtamy informó que ocho pacientes de tres familias diferentes mostraban síntomas del síndrome de Coffin-Lowry, lo que sugiere que el trastorno es más común de lo que se cree y, a menudo, no se diagnostica correctamente. Sobre la base de estos informes, AG Hunter, Simone Gilgenkrantz e ID Young establecieron el síndrome de Coffin-Lowry como un diagnóstico médico novedoso y lo nombraron para que los dos médicos describieran originalmente sus síntomas clínicos. Desde entonces, estudios de casos adicionales han ampliado la lista original de signos y síntomas clínicos. En 2002, Helen Fryssira y RJ Simensen identificaron una deleción de 3 pares de bases en el gen que codifica RSK2, que fue el primer informe del gen responsable de Coffin-Lowry. [ cita requerida ]
Cultura
La Fundación del Síndrome de Coffin-Lowry [10] actúa como un centro de intercambio de información sobre el síndrome de Coffin-Lowry y organiza un foro para las familias afectadas. El programa de emparejamiento familiar facilita la creación de comunidades y el intercambio de recursos para los diagnósticos recientes. [11]
La Fundación para el Síndrome de Coffin-Lowry fue creada en 1991. La misión de la Fundación es proporcionar enlaces informativos, recursos y bases de datos a las familias y pacientes que enfrentan la enfermedad y les permite comunicarse entre sí. Las familias y los pacientes pueden compartir sus experiencias y obtener consejos en el sitio en línea de la fundación, así como encontrar servicios útiles, asistencia telefónica y noticias del día a día sobre el progreso médico para comprender y tratar a los afectados por el síndrome de Coffin-Lowry. El símbolo de la fundación es una manzana, elegida por su representación del conocimiento, la belleza femenina, la inmortalidad, el renacimiento y la paz. La fundación proporciona una red de apoyo y una fuente de esperanza para las familias de los pacientes con síndrome de Coffin-Lowry. [ cita requerida ]
Referencias
- ^ Delaunoy JP, Dubos A, Marques Pereira P, Hanauer A (agosto de 2006). "Identificación de nuevas mutaciones en el gen RSK2 (RPS6KA3) en pacientes con síndrome de Coffin-Lowry". Clin. Genet . 70 (2): 161–6. doi : 10.1111 / j.1399-0004.2006.00660.x . PMID 16879200 . S2CID 31521326 .
- ^ a b synd / 3425 en ¿Quién lo nombró?
- ↑ a b c d Marques Pereira, P., Schneider, A., Pannetier, S. et al. "Síndrome de Coffin-Lowry". European Journal of Human Genetics 18, 627–633 (2010). doi : 10.1038 / ejhg.2009.189
- ^ a b Rogers RC, Abidi FE. Síndrome de Coffin-Lowry . 16 de julio de 2002 [Actualizado el 1 de febrero de 2018. En: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Editores. GeneReviews [Internet]. Seattle, Washington: Universidad de Washington, Seattle.
- ^ Kübra Şahan, A. (2019, 23 de diciembre). "Programa de formación de masticación y deglución en el síndrome de Coffin-Lowry" .
- ^ "Síndrome de Coffin Lowry - NORD (Organización Nacional de Enfermedades Raras)" . RareDiseases.org . Consultado el 2 de febrero de 2017 .
- ^ Ataúd GS, Siris E, Wegienka LC (1966). "Retraso mental con anomalías osteocartilaginosas". Soy. J. Dis. Niño. 112 (3): 205–213. doi : 10.1001 / archpedi.1966.02090120073006 .
- ^ Lowry B, Miller JR, Fraser FC (junio de 1971). "Un síndrome de retraso mental de un nuevo gen dominante. Asociación con estatura baja, dedos afilados, facies característica y posible hidrocefalia". Soy. J. Dis. Niño . 121 (6): 496–500. doi : 10.1001 / archpedi.1971.02100170078009 . PMID 5581017 .
- ^ McKusick, VA y Kniffin, CL (2019, 11 de noviembre). SÍNDROME DE COFFIN-LOWRY; CLS. Obtenido de https://www.omim.org/entry/303600
- ^ "Inicio" . www.clsf.info .
- ^ "Fundación del síndrome de Coffin-Lowry" . Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . Consultado el 29 de febrero de 2016 .
Fuentes
Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Y del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares .
enlaces externos
Clasificación | D
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- Entrada de GeneReviews / UW / NIH sobre el síndrome de Coffin-Lowry
- http://ghr.nlm.nih.gov/condition/coffin-lowry-syndrome