C5a es un fragmento de proteína liberado de la escisión del componente del complemento C5 por la proteasa C5-convertasaen fragmentos C5a y C5b. C5b es importante en eventos tardíos de la cascada del complemento, una serie ordenada de reacciones que coordina varios mecanismos de defensa básicos, incluida la formación del Complejo de Ataque de Membrana (MAC), una de las armas más básicas del sistema inmunológico innato, formado como un mecanismo automático. respuesta a intrusiones de partículas extrañas e invasores microbianos. Básicamente, hace pequeños agujeros microscópicos en estos objetos extraños, lo que provoca la pérdida de agua y, a veces, la muerte. C5a, el otro producto de escisión de C5, actúa como un péptido altamente inflamatorio, fomentando la activación del complemento, la formación del MAC, la atracción de células inmunes innatas y la liberación de histamina involucrada en las respuestas alérgicas. El origen de C5 está en el hepatocito, pero su síntesis también se puede encontrar en macrófagos, donde puede causar aumento local de C5a. C5a es un agente quimiotáctico y una anafilatoxina; es esencial en la inmunidad innata pero también está relacionada con la inmunidad adaptativa. El aumento de la producción de C5a está relacionado con una serie de enfermedades inflamatorias.[1]
complemento componente 5 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | C5 | |||||
Gen NCBI | 727 | |||||
HGNC | 1331 | |||||
OMIM | 120900 | |||||
RefSeq | NM_001735 | |||||
UniProt | P01031 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 9 q34.1 | |||||
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Estructura
El polipéptido humano C5a contiene 74 aminoácidos y tiene 11 kDa. La espectroscopia de RMN demostró que la molécula está compuesta por cuatro hélices y conectada por bucles peptídicos con tres enlaces disulfuro entre la hélice IV y II, III. Hay una hélice corta de 1,5 vueltas en el terminal N, pero toda la actividad agonista tiene lugar en el terminal C. C5a se metaboliza rápidamente por una enzima carboxipeptidasa B del suero a una forma de 72 aminoácidos C5a des-Arg sin arginina C terminal. [2] [3]
Funciones
La C5a es una anafilatoxina , que aumenta la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio, contracción del músculo liso y aumento de la permeabilidad vascular. C5a des-Arg es una anafilatoxina mucho menos potente. Tanto C5a como C5a des-Arg pueden desencadenar la desgranulación de los mastocitos, liberando moléculas proinflamatorias de histamina y TNF-α . C5a también es un quimioatrayente eficaz , que inicia la acumulación de células fagocíticas y del complemento en los sitios de infección o el reclutamiento de células presentadoras de antígenos en los ganglios linfáticos. C5a juega un papel clave en el aumento de la migración y adherencia de neutrófilos y monocitos a las paredes de los vasos. Los glóbulos blancos se activan mediante la regulación positiva de la avidez de la integrina , la vía de la lipoxigenasa y el metabolismo del ácido araquidónico . C5a también modula el equilibrio entre los receptores Fc de IgG activadores versus inhibidores en los leucocitos, mejorando así la respuesta autoinmune . [1]
Proceso de encuadernación
C5a interactúa con la proteína receptora C5aR ( CD88 ) en la superficie de las células diana como macrófagos, neutrófilos y células endoteliales. C5aR es un miembro de la superfamilia de proteínas del receptor acoplado a proteína G , y se predice que tiene siete dominios helicoidales transmembrana de residuos de aminoácidos principalmente hidrófobos , que forman tres bucles intracelulares y tres extracelulares, con un extremo N extracelular y un extremo intracelular. C-terminal.
La unión de C5a al receptor es un proceso de dos etapas: una interacción entre residuos básicos en el núcleo helicoidal de C5a y residuos ácidos en el dominio N-terminal extracelular permite que el extremo C-terminal de C5a se una a residuos en los dominios transmembrana del receptor. La última interacción conduce a la activación del receptor y a la transducción de la señal de unión del ligando a través de la membrana plasmática celular a la proteína G citoplasmática G i tipo GNAI2 . [4]
La sensibilidad de C5aR a la estimulación de C5a aumenta con la exposición a Lipopolisacáridos, pero esto no se debe a la regulación positiva de C5aR. [5] C5L2 es otro receptor C5a que se cree que regula los efectos C5a-C5aR. Existe evidencia aparentemente contradictoria que muestra que la actividad del receptor señuelo confiere propiedades antiinflamatorias y también una actividad de señalización que confiere propiedades proinflamatorias. [6] [1]
Enfermedades
C5a es un poderoso mediador inflamatorio y parece ser un factor clave en el desarrollo de patología de muchas enfermedades inflamatorias que involucran el sistema del complemento como sepsis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritemotosis sistémico, psoriasis. El inhibidor de C5a que puede bloquear sus efectos sería útil en aplicaciones médicas. Otro candidato es PMX53 o PMX205, que es muy específico para CD88 y reduce eficazmente la respuesta inflamatoria. [7] [8] C5a se ha identificado como un mediador clave de la disfunción de los neutrófilos en la sepsis , y el bloqueo de anticuerpos de C5a mejora los resultados en modelos experimentales. [9] Esto también se ha demostrado en humanos, [10] con disfunción de neutrófilos mediada por C5a que predice una infección nosocomial posterior [11] [12] y la muerte por sepsis. [13] [14] Datos recientes demuestran que el C5a no solo altera la fagocitosis de los neutrófilos, sino que también altera la maduración fagosómica, [15] induciendo una alteración marcada en la respuesta fosfoproteómica de los neutrófilos a los objetivos bacterianos. La unión de C5a a C5aR1 ( CD88 ) y C5aR2 ( C5L2 ) media la formación de trampas extracelulares de neutrófilos y la liberación de histonas citotóxicas al espacio extracelular, que se cree que actúa como un proceso patogénico del síndrome de dificultad respiratoria aguda ( SDRA ). [dieciséis]
Referencias
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- ^ Klos A, Wende E, Wareham KJ, Monk PN (enero de 2013). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. [Corregido]. LXXXVII. Complemento de los receptores del péptido C5a, C4a y C3a" . Revisiones farmacológicas . 65 (1): 500–43. doi : 10.1124 / pr.111.005223 . PMID 23383423 .
- ^ Ward PA (febrero de 2004). "El lado oscuro de C5a en la sepsis". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 4 (2): 133–42. doi : 10.1038 / nri1269 . PMID 15040586 . S2CID 22630287 .
- ^ PROW e IWHLDA presentan la GUÍA en: CD88 Archivado el 24 de julio de 2008 en la Wayback Machine.
- ^ Raby AC, Holst B, Davies J, Colmont C, Laumonnier Y, Coles B y col. (Septiembre de 2011). "La activación de TLR mejora las respuestas proinflamatorias inducidas por C5a al modular negativamente el segundo receptor de C5a, C5L2" . Revista europea de inmunología . 41 (9): 2741–52. doi : 10.1002 / eji.201041350 . PMC 3638321 . PMID 21630250 .
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enlaces externos
- Complemento + C5a en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .