El diseño de medicamentos , a menudo denominado diseño racional de medicamentos o simplemente diseño racional , es el proceso inventivo de encontrar nuevos medicamentos basados en el conocimiento de un objetivo biológico . [1] El fármaco es más comúnmente una pequeña molécula orgánica que activa o inhibe la función de una biomolécula como una proteína , lo que a su vez resulta en un beneficio terapéutico para el paciente . En el sentido más básico, el diseño de fármacos implica el diseño de moléculas que son complementarias en forma y carga.al objetivo biomolecular con el que interactúan y, por lo tanto, se unirán a él. El diseño de fármacos con frecuencia, pero no necesariamente, se basa en técnicas de modelado por computadora . [2] Este tipo de modelado a veces se denomina diseño de fármacos asistido por computadora . Por último, el diseño de fármacos que se basa en el conocimiento de la estructura tridimensional de la diana biomolecular se conoce como diseño de fármacos basado en la estructura . [2] Además de moléculas pequeñas, productos biofarmacéuticos que incluyen péptidos [3] [4] y especialmente anticuerpos terapéuticosson una clase de fármacos cada vez más importante y también se han desarrollado métodos computacionales para mejorar la afinidad, selectividad y estabilidad de estas terapias basadas en proteínas. [5]
La frase "diseño de fármacos" es, hasta cierto punto, un nombre inapropiado . Un término más preciso es diseño de ligando (es decir, diseño de una molécula que se unirá firmemente a su objetivo). [6] Aunque las técnicas de diseño para la predicción de la afinidad de unión son razonablemente exitosas, existen muchas otras propiedades, como la biodisponibilidad , la vida media metabólica , los efectos secundarios , etc., que primero deben optimizarse antes de que un ligando pueda convertirse en seguro y eficaz. droga. Estas otras características son a menudo difíciles de predecir con técnicas de diseño racionales. Sin embargo, debido a las altas tasas de deserción, especialmente durante las fases clínicas del desarrollo de fármacos, en las primeras etapas del proceso de diseño de fármacos se está prestando más atención a la selección de fármacos candidatos cuyas propiedades fisicoquímicas se predice que darán como resultado menos complicaciones durante el desarrollo y, por lo tanto, es más probable que conduzcan a un fármaco comercializado aprobado. [7] Además, los experimentos in vitro complementados con métodos de cálculo se utilizan cada vez más en el descubrimiento temprano de fármacos para seleccionar compuestos con ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y perfiles toxicológicos más favorables . [8]
Una diana biomolecular (más comúnmente una proteína o un ácido nucleico ) es una molécula clave involucrada en una vía metabólica o de señalización particular que está asociada con una enfermedad o patología específica o con la infectividad o supervivencia de un patógeno microbiano . Los posibles objetivos de los fármacos no son necesariamente causantes de enfermedades, sino que, por definición, deben modificar la enfermedad. [9] En algunos casos, se diseñarán moléculas pequeñas para mejorar o inhibir la función diana en la vía de modificación de la enfermedad específica. Moléculas pequeñas (por ejemplo, agonistas de receptores, antagonistas , agonistas inversos o moduladores ; activadores o inhibidores de enzimas ; o abridores o bloqueadores de canales iónicos ) [10] se diseñarán que sean complementarios al sitio de unión de la diana. [11] Las moléculas pequeñas (fármacos) pueden diseñarse de modo que no afecten a otras moléculas importantes "fuera del objetivo" (a menudo denominadas antidiarias ), ya que las interacciones de los fármacos con moléculas fuera del objetivo pueden provocar efectos secundarios indeseables . [12] Debido a las similitudes en los sitios de unión, los objetivos estrechamente relacionados identificados medianteLa homología de secuencia tiene la mayor probabilidad de reactividad cruzada y, por lo tanto, el mayor potencial de efectos secundarios.
Más comúnmente, los medicamentos son pequeñas moléculas orgánicas producidas mediante síntesis química, pero los medicamentos basados en biopolímeros (también conocidos como biofarmacéuticos ) producidos a través de procesos biológicos son cada vez más comunes. [13] Además, las tecnologías de silenciamiento de genes basadas en ARNm pueden tener aplicaciones terapéuticas. [14]