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Bilirrubina
Bilirrubina (CAS 635-65-4) .svg
Bilirrubina-de-xtal-1978-3D-balls.png
Nombres
Nombre IUPAC
3,3 ′ - (2,17-Dietenil-3,7,13,18-tetrametil-1,19-dioxo-10,19,21,22,23,24-hexahidro-1 H -bilina-8,12 -ácido diil) dipropanoico
Nombre IUPAC preferido
3,3 ′ - ([1 2 (2) Z , 6 (7 2 ) Z ] -1 3 , 7 4 -Dietenil-1 4 , 3 3 , 5 4 , 7 3 -tetrametil-1 5 , 7 5 - dioxo-1 1 , 1 5 , 7 1 , 7 5 -tetrahidro-3 1 H , 5 1 H -1,7 (2), 3,5 (2,5) -tetrapirrolaheptafano-1 2 (2), 6 ( 7 2 ) -dieno-3 4 , 5 3 -diil) ácido dipropanoico
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA100.010.218 Edita esto en Wikidata
UNII
  • InChI=1S/C33H36N4O6/c1-7-20-19(6)32(42)37-27(20)14-25-18(5)23(10-12-31(40)41)29(35-25)15-28-22(9-11-30(38)39)17(4)24(34-28)13-26-16(3)21(8-2)33(43)36-26/h7-8,13-14,34-35H,1-2,9-12,15H2,3-6H3,(H,36,43)(H,37,42)(H,38,39)(H,40,41)/b26-13-,27-14- checkY
    Key: BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N checkY
  • Key: BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNBS
  • CC1=C(/C=C2C(C)=C(C=C)C(N/2)=O)NC(CC3=C(CCC(O)=O)C(C)=C(/C=C4C(C=C)=C(C)C(N/4)=O)N3)=C1CCC(O)=O
  • Cc1c(c([nH]c1/C=C\2/C(=C(C(=O)N2)C=C)C)Cc3c(c(c([nH]3)/C=C\4/C(=C(C(=O)N4)C)C=C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)O
Propiedades
C 33 H 36 N 4 O 6
Masa molar584.673  g · mol −1
Página de datos complementarios
Índice de refracción ( n ),
constante dieléctrica (ε r ), etc.

Datos termodinámicos
Comportamiento de fase
sólido-líquido-gas
UV , IR , RMN , MS
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

La bilirrubina ( BR ) es un compuesto amarillo que se produce en la vía catabólica normal que degrada el hemo en los vertebrados . Este catabolismo es un proceso necesario en la eliminación del cuerpo de los productos de desecho que surgen de la destrucción de glóbulos rojos envejecidos o anormales . [1] Primero, la hemoglobina se despoja de la molécula de hemo que luego pasa por varios procesos de catabolismo de porfirina , dependiendo de la parte del cuerpo en la que se produce la degradación. Por ejemplo, las moléculas que se excretan en la orina difieren de las que se encuentran en las heces . [2] La producción deLa biliverdina del hem es el primer paso importante en la vía catabólica, después del cual la enzima biliverdina reductasa realiza el segundo paso, produciendo bilirrubina a partir de la biliverdina. [3] [4]

En última instancia, los metabolitos de la bilirrubina se excretan a través de la bilis y la orina , y los niveles elevados pueden indicar ciertas enfermedades. [5] Es responsable del color amarillo de los hematomas y la decoloración amarilla en la ictericia . Sus productos de degradación, como la estercobilina , provocan el color marrón de las heces. Un producto de degradación diferente, la urobilina , es el componente principal del color amarillo pajizo en la orina.

También se ha encontrado en plantas. [6]

Estructura

La bilirrubina consiste en un tetrapirrol de cadena abierta . Está formado por la escisión oxidativa de una porfirina en el hemo, que produce biliverdina. La biliverdina se reduce a bilirrubina. Después de la conjugación con ácido glucurónico , se excreta bilirrubina.

La bilirrubina es estructuralmente similar al pigmento ficobilina utilizado por ciertas algas para capturar la energía luminosa y al pigmento fitocromo utilizado por las plantas para percibir la luz. Todos estos contienen una cadena abierta de cuatro anillos pirrólicos.

Al igual que estos otros pigmentos, algunos de los dobles enlaces de la bilirrubina se isomerizan cuando se exponen a la luz. Esta isomerización es relevante para la fototerapia de recién nacidos con ictericia: los isómeros E, Z de la bilirrubina formados por exposición a la luz son más solubles que el isómero Z, Z no iluminado, ya que se elimina la posibilidad de enlaces de hidrógeno intramoleculares. [7] El aumento de la solubilidad permite la excreción de bilirrubina no conjugada en la bilis.

Algunos libros de texto y artículos de investigación muestran el isómero geométrico incorrecto de la bilirrubina. [8] El isómero de origen natural es el isómero Z, Z-isómero.

Función

La bilirrubina es creada por la actividad de la biliverdina reductasa sobre la biliverdina , un pigmento biliar tetrapirrólico verde que también es producto del catabolismo del hemo . La bilirrubina, cuando se oxida, vuelve a convertirse en biliverdina una vez más. Este ciclo, además de la demostración de la potente actividad antioxidante de la bilirrubina, [9] ha llevado a la hipótesis de que la función fisiológica principal de la bilirrubina es como antioxidante celular. [10] [11] De acuerdo con esto, los estudios en animales sugieren que la eliminación de la bilirrubina produce estrés oxidativo endógeno. [12]La actividad antioxidante de la bilirrubina puede ser particularmente importante en el cerebro, donde previene la excitotoxicidad y la muerte neuronal al eliminar el superóxido durante la neurotransmisión del ácido N-metil-D-aspártico. [13]

Metabolismo

Metabolismo del hemo

Bilirrubina total = bilirrubina directa + bilirrubina indirecta [14]

La elevación tanto de la alanina aminotransferasa como de la bilirrubina es más indicativa de una lesión hepática grave que la elevación de la ALT sola, como se postula en la ley de Hy que aclara la relación entre los resultados de las pruebas de laboratorio y la lesión hepática inducida por fármacos [15]

Indirecto (no conjugado)

La medición de bilirrubina no conjugada se subestima mediante la medición de bilirrubina indirecta, ya que la bilirrubina no conjugada (sin / todavía glucuronidación) reacciona con ácido diazosulfanílico para crear azobilirrubina que se mide como bilirrubina directa. [16] [17]

Directo

Bilirrubina directa = bilirrubina conjugada + bilirrubina delta [14]

Conjugado

En el hígado, la bilirrubina se conjuga con ácido glucurónico por la enzima glucuroniltransferasa , primero a glucurónido de bilirrubina y luego a diglucurónido de bilirrubina , haciéndola soluble en agua: la versión conjugada es la forma principal de bilirrubina presente en la fracción de bilirrubina "directa". Gran parte pasa a la bilis y, por lo tanto, al intestino delgado. Aunque la mayor parte del ácido biliar se reabsorbe en el íleon terminal para participar en la circulación enterohepática , la bilirrubina conjugada no se absorbe y pasa al colon . [18]

Allí, las bacterias del colon desconjugan y metabolizan la bilirrubina en urobilinógeno incoloro , que puede oxidarse para formar urobilina y estercobilina . La urobilina es excretada por los riñones para dar a la orina su color amarillo y la estercobilina se excreta en las heces dando a las heces su característico color marrón. Una traza (~ 1%) del urobilinógeno se reabsorbe en la circulación enterohepática para volver a excretarse en la bilis. [19]

La vida media de la bilirrubina conjugada es más corta que la de la bilirrubina delta. [20]

Delta bilirrubina

Aunque los términos bilirrubina directa e indirecta se usan de manera equivalente con bilirrubina conjugada y no conjugada, esto no es cuantitativamente correcto, porque la fracción directa incluye tanto bilirrubina conjugada como bilirrubina δ.

La bilirrubina delta es bilirrubina conjugada unida a albúmina. [14] En otras palabras, la bilirrubina delta es el tipo de bilirrubina unida covalentemente a la albúmina , que aparece en el suero cuando la excreción hepática de bilirrubina conjugada está alterada en pacientes con enfermedad hepatobiliar . [21] Además, la bilirrubina directa tiende a sobrestimar los niveles de bilirrubina conjugada debido a la bilirrubina no conjugada que ha reaccionado con el ácido diazosulfanílico, lo que lleva a niveles aumentados de azobilirrubina (y bilirrubina directa aumentada).

δ bilirrubina = bilirrubina total - (bilirrubina no conjugada + bilirrubina conjugada) [14]

Vida media

La vida media de la bilirrubina delta es equivalente a la de la albúmina, ya que la primera está unida a la última y rinde de 2 a 3 semanas. [22] [16]

Una bilirrubina libre de unión tiene una vida media de 2 a 4 horas. [22]

Orina

En circunstancias normales, sólo se excreta en la orina una cantidad muy pequeña, si es que hay alguna, de urobilinógeno . Si la función del hígado está alterada o cuando el drenaje biliar está bloqueado, parte de la bilirrubina conjugada se escapa de los hepatocitos y aparece en la orina, volviéndola de color ámbar oscuro. Sin embargo, en los trastornos que involucran anemia hemolítica, se descompone un mayor número de glóbulos rojos, lo que provoca un aumento en la cantidad de bilirrubina no conjugada en la sangre. Debido a que la bilirrubina no conjugada no es soluble en agua, no se verá un aumento de la bilirrubina en la orina. Debido a que no hay problemas con el hígado o los sistemas biliar, este exceso de bilirrubina no conjugada pasará por todos los mecanismos de procesamiento normales que ocurren (p. Ej., Conjugación, excreción en la bilis, metabolismo a urobilinógeno, reabsorción) y se manifestará como un aumento de urobilinógeno en la orina. Esta diferencia entre el aumento de bilirrubina en orina y el aumento de urobilinógeno en orina ayuda a distinguir entre varios trastornos en esos sistemas. [23]

Toxicidad

La hiperbilirrubinemia no conjugada en un recién nacido puede conducir a la acumulación de bilirrubina en ciertas regiones del cerebro (particularmente los núcleos basales ) con el consiguiente daño irreversible en estas áreas que se manifiesta como diversos déficits neurológicos, convulsiones , reflejos anormales y movimientos oculares. Este tipo de lesión neurológica se conoce como kernicterus. El espectro del efecto clínico se denomina encefalopatía por bilirrubina . La neurotoxicidad de la hiperbilirrubinemia neonatal se manifiesta porque la barrera hematoencefálica aún no se ha desarrollado completamente [ dudoso - discutir ]y la bilirrubina puede pasar libremente al intersticio cerebral, mientras que los individuos más desarrollados con aumento de bilirrubina en la sangre están protegidos. Aparte de las condiciones médicas crónicas específicas que pueden conducir a la hiperbilirrubinemia, los recién nacidos en general tienen un mayor riesgo, ya que carecen de las bacterias intestinales que facilitan la descomposición y excreción de la bilirrubina conjugada en las heces (esta es en gran parte la razón por la que las heces de un recién nacido son más pálidas que los de un adulto). En cambio, la bilirrubina conjugada se convierte de nuevo en la forma no conjugada por la enzima β-glucuronidasa (en el intestino, esta enzima se encuentra en el borde en cepillo del revestimiento de las células intestinales) y una gran proporción se reabsorbe a través de la circulación enterohepática .

Beneficios para la salud

En ausencia de enfermedad hepática, los niveles altos de bilirrubina total confieren varios beneficios para la salud. [24] Los estudios también han revelado que los niveles de bilirrubina sérica (SBR) [25] están inversamente relacionados con el riesgo de ciertas enfermedades cardíacas. [26] [27]

Análisis de sangre

La bilirrubina se degrada con la luz. Los tubos de extracción de sangre que contienen sangre o (especialmente) suero que se utilizarán en los análisis de bilirrubina deben protegerse de la iluminación. Para los adultos, la sangre generalmente se recolecta con una aguja de una vena en el brazo. En los recién nacidos, la sangre a menudo se extrae de una punción en el talón, una técnica que utiliza una cuchilla pequeña y afilada para cortar la piel del talón del bebé y recoger algunas gotas de sangre en un tubo pequeño. La tecnología no invasiva está disponible en algunos centros de atención médica que medirá la bilirrubina mediante el uso de un instrumento colocado en la piel (medidor de bilirrubina transcutáneo).

La bilirrubina (en sangre) se encuentra en dos formas:

Tejido.Nombre (s)Agua solubleReacción
"ANTES DE CRISTO""Bilirrubina conjugada"Sí (unido al ácido glucurónico)Reacciona rápidamente cuando se agregan colorantes (reactivo diazo) a la muestra de sangre para producir azobilirrubina "Bilirrubina directa"
"BU""Bilirrubina no conjugada"NoReacciona más lentamente, aún produce azobilirrubina, el etanol hace que toda la bilirrubina reaccione rápidamente, luego: bilirrubina indirecta = bilirrubina total - bilirrubina directa

Nota: La bilirrubina conjugada a menudo se llama incorrectamente "bilirrubina directa" y la bilirrubina no conjugada se llama incorrectamente "bilirrubina indirecta". Directo e indirecto se refieren únicamente a cómo se miden o detectan los compuestos en solución. La bilirrubina directa es cualquier forma de bilirrubina que sea soluble en agua y esté disponible en solución para reaccionar con los reactivos de ensayo; La bilirrubina directa a menudo se compone principalmente de bilirrubina conjugada, pero algo de bilirrubina no conjugada (hasta un 25%) todavía puede formar parte de la fracción de bilirrubina "directa". Asimismo, no toda la bilirrubina conjugada está fácilmente disponible en solución para reacción o detección (por ejemplo, si tiene enlaces de hidrógeno consigo misma) y, por lo tanto, no se incluiría en la fracción de bilirrubina directa.

La bilirrubina total (TBIL) mide tanto BU como BC. Los ensayos de bilirrubina total funcionan mediante el uso de tensioactivos y aceleradores (como la cafeína) para llevar todas las diferentes formas de bilirrubina a una solución donde pueden reaccionar con los reactivos del ensayo. Los niveles de bilirrubina total y directa se pueden medir en sangre, pero la bilirrubina indirecta se calcula a partir de la bilirrubina total y directa.

La bilirrubina indirecta es soluble en grasa y la bilirrubina directa es soluble en agua. [28]

Métodos de medición

Originalmente, la reacción de Van den Bergh se utilizó para una estimación cualitativa de la bilirrubina.

Esta prueba se realiza de forma rutinaria en la mayoría de los laboratorios médicos y se puede medir mediante una variedad de métodos. [29]

La bilirrubina total ahora se mide a menudo mediante el método del 2,5-diclorofenildiazonio (DPD), y la bilirrubina directa a menudo se mide mediante el método de Jendrassik y Grof. [30]

Niveles en sangre

El nivel de bilirrubina que se encuentra en el cuerpo refleja el equilibrio entre la producción y la excreción. Los resultados de los análisis de sangre siempre deben interpretarse utilizando el rango de referencia proporcionado por el laboratorio que realizó el análisis. Las unidades SI son μmol / L. Los rangos típicos para adultos son: [31]

  • 0–0,3 mg / dl - Nivel de bilirrubina directa (conjugada)
  • 0,1-1,2 mg / dl: nivel de bilirrubina sérica total
μmol / l = micromol / litromg / dl = miligramo / decilitro
bilirrubina total<21 [32]<1,23
bilirrubina directa1.0–5.1 [33]0–0,3, [34]
0,1–0,3, [33]
0,1–0,4 [35]
Rangos de referencia para análisis de sangre , comparando el contenido de sangre de bilirrubina (mostrado en azul cerca del centro horizontal en alrededor de 3 mg / L y 3 μmol / L, desplácese hacia la derecha para ver) con otros componentes [36]

Hiperbilirrubinemia

La hiperbilirrubinemia es un nivel de bilirrubina en sangre más alto de lo normal. Para los adultos, este es cualquier nivel por encima de 170 μmol / ly para los recién nacidos 340 μmol / ly los críticos 425 μmol / l.

Los aumentos leves de la bilirrubina pueden deberse a:

  • Hemólisis o aumento de la degradación de los glóbulos rojos.
  • Síndrome de Gilbert : un trastorno genético del metabolismo de la bilirrubina que puede provocar ictericia leve, que se encuentra en aproximadamente el 5% de la población.
  • Síndrome de rotor : ictericia sin prurito, con aumento de bilirrubina en el suero del paciente, principalmente del tipo conjugado.

El aumento moderado [ aclaración necesaria ] de la bilirrubina puede deberse a:

  • Medicamentos farmacéuticos (especialmente antipsicóticos , algunas hormonas sexuales y una amplia gama de otros medicamentos)
    • Las sulfonamidas están contraindicadas en bebés menores de 2 meses (excepto cuando se usan con pirimetamina en el tratamiento de la toxoplasmosis ) ya que aumentan la bilirrubina no conjugada que conduce al kernicterus . [37]
    • Los medicamentos como los inhibidores de la proteasa como el indinavir también pueden causar trastornos del metabolismo de la bilirrubina al inhibir competitivamente la enzima UGT1A1 . [38]
  • Hepatitis (los niveles pueden ser moderados o altos)
  • Quimioterapia
  • Estenosis biliar (benigna o maligna)

Los niveles muy altos [ aclaración necesaria ] de bilirrubina pueden ser causados ​​por:

  • Hiperbilirrubinemia neonatal , en la que el hígado del recién nacido no puede procesar correctamente la bilirrubina y causa ictericia.
  • Obstrucción del conducto biliar inusualmente grande, por ejemplo, cálculo en el conducto biliar común, tumor que obstruye el conducto biliar común, etc.
  • Insuficiencia hepática grave con cirrosis (p. Ej., Cirrosis biliar primaria )
  • Síndrome de Crigler-Najjar
  • Síndrome de Dubin-Johnson
  • Coledocolitiasis (crónica o aguda).

La cirrosis puede causar niveles normales, moderadamente altos o altos de bilirrubina, dependiendo de las características exactas de la cirrosis.

Para dilucidar aún más las causas de ictericia o aumento de bilirrubina, generalmente es más simple observar otras pruebas de función hepática (especialmente las enzimas alanina transaminasa , aspartato transaminasa , gamma-glutamil transpeptidasa , fosfatasa alcalina ), examen de frotis sanguíneo ( hemólisis , etc.) o evidencia de hepatitis infecciosa (por ejemplo, hepatitis A, B, C, delta, E, etc.).

Ictericia

La hemoglobina actúa para transportar el oxígeno que su cuerpo recibe a todo el tejido corporal a través de los vasos sanguíneos. Con el tiempo, cuando es necesario reponer los glóbulos rojos, la hemoglobina se descompone en el bazo; se divide en dos partes: el grupo hemo formado por hierro y bilis y fracción proteica. Mientras que las proteínas y el hierro se utilizan para renovar los glóbulos rojos, los pigmentos que componen el color rojo de la sangre se depositan en la bilis para formar bilirrubina. [39] La ictericia conduce a niveles elevados de bilirrubina que a su vez eliminan negativamente los tejidos ricos en elastina. [40] La ictericia puede notarse en la esclerótica de los ojos a niveles de aproximadamente 2 a 3 mg / dl (34 a 51 μmol / l), [41] y en la piel a niveles más altos. Para la conversión, 1 mg / dl = 17,1 μmol / l.[42]

La ictericia se clasifica, dependiendo de si la bilirrubina está libre o conjugada con ácido glucurónico, en ictericia conjugada o ictericia no conjugada. [ cita requerida ] .

Pruebas de orina

La bilirrubina en orina también puede ser clínicamente significativa. [43] Normalmente, la bilirrubina no se detecta en la orina de personas sanas. Si el nivel sanguíneo de bilirrubina conjugada se eleva, por ejemplo, debido a una enfermedad hepática, el exceso de bilirrubina conjugada se excreta en la orina, lo que indica un proceso patológico. [44] La bilirrubina no conjugada no es soluble en agua y, por lo tanto, no se excreta en la orina. El análisis de orina para detectar bilirrubina y urobilinógeno puede ayudar a diferenciar la enfermedad hepática obstructiva de otras causas de ictericia. [23]

Historia

En la historia antigua, Hipócrates discutió los pigmentos biliares en dos de los cuatro humores en el contexto de una relación entre la bilis amarilla y la negra. [45] Hipócrates visitó a Demócrito en Abdera, quien era considerado el experto en melagkholy "bilis negra". [45]

La documentación relevante surgió en 1827 cuando M. Louis Jacques Thénard examinó el tracto biliar de un elefante que había muerto en un zoológico de París. Observó que los conductos biliares dilatados estaban llenos de magma amarillo, del cual aisló y descubrió que era insoluble en agua. El tratamiento del pigmento amarillo con ácido clorhídrico tiene un color verde fuerte. Thenard sospechaba que el pigmento verde era causado por impurezas derivadas del moco de la bilis. [45]

Leopold Gmelin experimentó con ácido nítrico en 1826 para establecer el comportamiento redox en el cambio de bilirrubina a biliverdina, aunque la nomenclatura no existía en ese momento. [45] El término biliverdin fue acuñado por Jöns Jacob Berzelius en 1840, aunque prefirió "bilifulvin" (amarillo / rojo) sobre "bilirrubina" (rojo). Se pensaba que el término "bilirrubina" se había convertido en la corriente principal en base a los trabajos de Staedeler en 1864, quien cristalizó la bilirrubina a partir de cálculos biliares de ganado. [45] [46]

Rudolf Virchow en 1847 reconoció que la hematoidina era idéntica a la bilirrubina. [47] No siempre se distingue de la hematoidina, que un diccionario moderno define como sinónimo de ella [48], pero otro la define como "aparentemente químicamente idéntica a la bilirrubina pero con un sitio de origen diferente, formado localmente en los tejidos a partir de la hemoglobina, particularmente en condiciones de tensión de oxígeno reducida ". [49] [45] La identidad sinónima de bilirrubina y hematoidina fue confirmada en 1923 por Fischer y Steinmetz mediante cristalografía analítica . [45]

En la década de 1930, Hans Fischer , Plieninger y otros describieron avances significativos en el aislamiento y la síntesis de bilirrubina , [45] y en la misma década también se llevaron a cabo trabajos pioneros relacionados con la formación endógena de bilirrubina a partir del hemo. [50]

Los orígenes relacionados con la actividad fisiológica de la bilirrubina fueron descritos por Ernst Stadelmann en 1891, quien pudo haber observado la biotransformación de la hemoglobina infundida en bilirrubina posiblemente inspirada en las obras de 1874 de Ivan Tarkhanov . [45] Plieninger y Fischer demostraron una pérdida oxidativa enzimática del puente alfa- metina del hemo que resultó en una estructura de bis-lactámicos en 1942. [45] Está ampliamente aceptado que Irving London fue el primero en demostrar la formación endógena de bilirrubina a partir de la hemoglobina. en 1950, [51] y Sjostrand demostraron que el catabolismo de la hemoglobina produce monóxido de carbono entre 1949 y 1952. [50]La biotransformación de protoporfirina marcada con 14C en bilirrubina surgió en 1966 por Cecil Watson . [45] Rudi Schmid y Tenhunen descubrieron la hemo oxigenasa , la enzima responsable, en 1968. [50] A principios de 1963, Nakajima describió un "hemo alfa-metinil oxigeno" soluble que luego se determinó como una vía no enzimática, como formación de un intermedio de 1,2-dioxetano en el puente de metino que da como resultado la liberación de monóxido de carbono y la formación de biliverdina. [52]

Ver también

  • Babesiosis
  • Atresia biliar
  • Diglucurónido de bilirrubina
  • Biliverdin
  • Síndrome de Crigler-Najjar
  • El síndrome de Gilbert , un trastorno genético del metabolismo de la bilirrubina que puede provocar ictericia leve, se encuentra en aproximadamente el 5% de la población.
  • Ley de Hy
  • Lumirrubina
  • Cirrosis biliar primaria
  • Colangitis esclerosante primaria

Referencias

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Enlaces externos

  • Bilirrubina: monografía de analitos de la Asociación de Bioquímica Clínica y Medicina de Laboratorio