La hiperestimulación ovárica controlada es una técnica utilizada en la reproducción asistida que implica el uso de medicamentos para la fertilidad para inducir la ovulación por múltiples folículos ováricos . [1] Estos folículos múltiples se pueden extraer mediante la extracción de ovocitos (recolección de óvulos) para su uso en fertilización in vitro (FIV), o se les puede dar tiempo para ovular, lo que resulta en la superovulación, que es la ovulación de un número mayor de lo normal de huevos, [2] generalmente en el sentido de al menos dos. Cuando los folículos ovulados se fertilizan in vivo , ya sea de forma natural o artificialinseminación , existe un riesgo muy alto de embarazo múltiple .
En este artículo, a menos que se especifique lo contrario, la hiperestimulación se referirá a la hiperestimulación como parte de la FIV. Por el contrario, la inducción de la ovulación es la estimulación ovárica sin posterior FIV, con el objetivo de desarrollar uno o dos folículos ovulatorios (el número máximo antes de recomendar la abstinencia sexual con dicho tratamiento). [3]
Procedimiento
Predicción de respuesta
Los predictores de respuesta determinan el protocolo para la supresión de la ovulación, así como la dosis de medicación utilizada para la hiperestimulación. La predicción de respuesta basada en la reserva ovárica confiere tasas de nacidos vivos sustancialmente más altas , costos totales más bajos y más seguridad. [4]
Por lo general, se acuerda no excluir a nadie de su primer intento de FIV solo sobre la base de resultados deficientes en los predictores de respuesta, ya que la precisión de estas pruebas puede ser deficiente para la predicción del embarazo. [5]
Recuento de folículos antrales
La respuesta a las gonadotropinas puede aproximarse aproximadamente por el recuento de folículos antrales (AFC), estimado por ecografía vaginal , que a su vez refleja cuántos folículos primordiales hay en reserva en el ovario. [6]
La definición de " respuesta ovárica deficiente " es la recuperación de menos de 4 ovocitos siguiendo un protocolo de hiperestimulación estándar, es decir, después de la estimulación máxima. [5] [nota 1] Por otro lado, el término " hiperrespuesta " se refiere a la recuperación de más de 15 o 20 ovocitos siguiendo un protocolo de hiperestimulación estándar. [5] Los puntos de corte utilizados para predecir pacientes con respuesta deficiente versus respuesta normal versus hiperrespuesta en la ecografía vaginal varían en la literatura, y la de respuesta deficiente probable varía entre un AFC menor de 3 y menor de 12, en gran parte como resultado de varias definiciones del tamaño folículos que se llamarán antrales. [5]
La siguiente tabla define los folículos antrales como aquellos de entre 2 y 8 mm de diámetro: [6]
Recuento de folículos antrales | Clasificación [6] | Respuesta aproximada esperada [6] | Riesgos [6] | Tasas de embarazo [6] | Recomendación [6] |
---|---|---|---|---|---|
Menos de 4 | Extremadamente bajo | Muy pobre o ninguno | Se espera un ciclo cancelado | 0-7% con 1 ovocito [7] | No intentar FIV |
4-7 | Bajo | Posible / probablemente mala respuesta | Tasa superior a la media de cancelación del ciclo de FIV | 15% [7] | Probablemente altas dosis de gonadotropina |
8-10 | Reducido | Más bajo que el promedio | Tasa superior a la media de cancelación del ciclo de FIV | Ligeramente reducido [6] | |
11-14 | Normal (pero intermedio) | A veces bajo, pero generalmente adecuado | Riesgo levemente mayor de cancelación del ciclo de FIV | Ligeramente reducido en comparación con el "mejor" grupo [6] | |
15-30 | Bien normal) | Excelente | Riesgo muy bajo de cancelación del ciclo de FIV. Algún riesgo de sobreestimulación ovárica | Mejor en general como grupo [6] con aprox. 35% [7] | Dosis bajas de gonadotropinas |
Mas de 30 | Elevado | Probablemente alto | Sobreestimulación e hiperestimulación ovárica | Muy bien en general como grupo, pero posibles problemas de calidad del huevo [6] | Dosis bajas de gonadotropinas |
La incidencia de respuesta ovárica deficiente en la FIV varía del 10 al 20%. [5] Los pacientes de edad avanzada que responden mal tienen un rango más bajo de tasas de embarazo en comparación con los más jóvenes (1,5 a 12,7 frente a 13,0 a 35%, respectivamente). [7] Además, al revés, hay una menor prevalencia de respondedores deficientes entre las mujeres jóvenes en comparación con las de edad avanzada, y el 50% de las mujeres de 43 a 44 años son respondedores deficientes. [5]
Otros predictores de respuesta
- La hormona antimülleriana (AMH) circulante puede predecir una respuesta deficiente y excesiva a la estimulación ovárica. De acuerdo con las pautas de NICE de fertilización in vitro , un nivel de hormona antimülleriana menor o igual a 5.4 pmol / l (0.8 ng / mL) predice una baja respuesta a la hiperestimulación ovárica, mientras que un nivel mayor o igual a 25.0 pmol / l (3.6 ng / mL) predice una alta respuesta. [8] Para predecir una respuesta excesiva, la AMH tiene una sensibilidad y una especificidad de 82% y 76%, respectivamente. [9] En general, puede ser superior a AFC y FSH basal. [10] Se ha demostrado que adaptar la dosis de administración de gonadotropinas al nivel de AMH reduce la incidencia de respuesta excesiva y ciclos cancelados. [5]
- Los niveles elevados de hormona estimulante del folículo (FSH) basal implican la necesidad de más ampollas de gonadotropinas para la estimulación y tienen una tasa de cancelación más alta debido a una respuesta deficiente. [11] Sin embargo, un estudio llegó al resultado de que este método en sí mismo es peor que solo la AMH por sí misma, con una tasa de nacidos vivos con AMH del 24%, en comparación con el 18% de la FSH. [5]
- La edad materna avanzada provoca una disminución de las tasas de éxito en la hiperestimulación ovárica. En la hiperestimulación ovárica combinada con IIU , las mujeres de 38 a 39 años parecen tener un éxito razonable durante los dos primeros ciclos, con una tasa global de nacidos vivos del 6,1% por ciclo. [12] Sin embargo, para las mujeres de 40 años o más, la tasa general de nacidos vivos es de 2.0% por ciclo y parece no haber beneficio después de un solo ciclo de HOC / IIU. [12] Por lo tanto, se recomienda considerar la fertilización in vitro después de un ciclo fallido de COH / IIU para mujeres de 40 años o más. [12]
- Índice de masa corporal [13]
- Experiencias previas de hiperestimulación [13]
- Duración de los ciclos menstruales , con ciclos más cortos asociados con una respuesta más pobre. [5]
- Cirugía de ovario previa. [5]
Medicamentos para la hiperestimulación
Preparaciones de FSH
En la mayoría de los pacientes se utilizan preparaciones inyectables de gonadotropina , normalmente preparaciones de FSH . La elección clínica de la gonadotropina debe depender de la disponibilidad, conveniencia y costos. [14] [ necesita actualización ] La dosis óptima es principalmente una compensación entre la tasa de embarazo y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . [13] Un metanálisis llegó al resultado de que la dosis óptima diaria de estimulación de FSH recombinante es de 150 UI / día en supuestos respondedores normales menores de 39 años sometidos a FIV. [15] En comparación con dosis más altas, esta dosis se asocia con un rendimiento de ovocitos ligeramente menor, pero tasas de embarazo y tasas de criopreservación de embriones similares . [15] Para las mujeres que se predice que tendrán una respuesta deficiente, es posible que no haya ningún beneficio al comenzar con una dosis de FSH más alta que 150 UI por día. [5]
Cuando se usa en dosis medias, una preparación de FSH de acción prolongada tiene el mismo resultado con respecto a la tasa de nacidos vivos y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en comparación con la FSH diaria. Una preparación de FSH de acción prolongada puede causar una disminución de las tasas de nacidos vivos en comparación con la FSH diaria cuando se usan dosis bajas (60 a 120 µg de corifolitropina alfa ). [dieciséis]
La FSH recombinante (rFSH) parece ser igualmente eficaz en términos de tasa de nacidos vivos en comparación con cualquiera de los otros tipos de preparaciones de gonadotropinas independientemente del protocolo utilizado para la supresión de la ovulación. [14]
Por lo general, se necesitan aproximadamente 8 a 12 días de inyecciones. [17]
Alternativas y complementos a la FSH
La administración de hCG recombinante además de una preparación de FSH no tiene un efecto beneficioso significativo. [18]
El clomifeno, además de las gonadotropinas, puede hacer poca o ninguna diferencia en la tasa de nacidos vivos, pero puede reducir la probabilidad de síndrome de hiperestimulación ovárica. [19] Una revisión sistemática mostró que el uso de citrato de clomifeno además de gonadotropina en dosis bajas (en un protocolo de antagonista de GnRH como se describe en la siguiente sección) resultó en una tendencia hacia mejores tasas de embarazo y un mayor número de ovocitos recuperados en comparación con un estándar régimen de dosis alta de FSH. [20] Dicho protocolo permite el uso de dosis más bajas de preparaciones de FSH, lo que confiere costos más bajos por ciclo, siendo particularmente útil en los casos en que el costo es un factor limitante importante. [20]
La hormona luteinizante recombinante (rLH) además de la FSH probablemente aumente las tasas de embarazo, pero no es seguro si la tasa de nacidos vivos también aumenta. [21] El uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) en dosis bajas para reemplazar la FSH durante la fase folicular tardía en mujeres que se someten a hiperestimulación como parte de la FIV puede hacer poca o ninguna diferencia en las tasas de embarazo y posiblemente lleve a una cantidad equivalente de ovocitos recuperados, pero con menor gasto de FSH. [22] Antes de la estimulación ovárica con protocolos de antagonistas, el pretratamiento con píldoras anticonceptivas orales combinadas probablemente reduce la tasa de nacidos vivos o embarazos en curso, mientras que no se sabe si el pretratamiento con progesterona solo tiene algún efecto sobre las tasas de nacidos vivos o embarazos en curso. [23] Para otros protocolos de estimulación, la evidencia en torno al pretratamiento con anticonceptivos orales combinados y solo progesterona es incierta. [23]
Los resultados son contradictorios, pero el tratamiento con metformina como complemento en los ciclos de FIV puede reducir el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y aumentar las tasas de nacidos vivos. [24]
Supresión de la ovulación espontánea.
Cuando se usa junto con la fertilización in vitro (FIV), la hiperestimulación ovárica controlada confiere la necesidad de evitar la ovulación espontánea , ya que la recuperación de ovocitos del óvulo maduro de la trompa de Falopio o del útero es mucho más difícil que del folículo ovárico . Los principales regímenes para lograr la supresión de la ovulación son:
- Administración de agonistas de GnRH de forma continua antes de iniciar el régimen de hiperestimulación de gonadotropinas. Fisiológicamente, los agonistas de GnRH normalmente se liberan de forma cíclica en el cuerpo para aumentar la liberación normal de gonadotropinas, incluida la hormona luteinizante que desencadena la ovulación, pero la administración exógena continua de agonistas de GnRH tiene el efecto opuesto de provocar el cese de la producción fisiológica de gonadotropinas en el cuerpo.
- Administración de antagonistas de GnRH , que se administra típicamente en la fase folicular media en ciclos estimulados después de la administración de gonadotropinas y antes de desencadenar la maduración final de los ovocitos. Los antagonistas de GnRH actualmente autorizados para su uso en el tratamiento de la fertilidad son cetrorelix y ganirelix. En los ciclos de antagonistas de GnRH, la medicación de hiperestimulación generalmente se inicia en el segundo o tercer día de una menstruación natural previa . [25]
Agonista vs antagonista
Con respecto a la tasa de embarazo , elegir el protocolo de agonistas de GnRH para un ciclo es aproximadamente tan eficaz como elegir el protocolo de antagonistas de GnRH. [5] [14] Aún así, los dos protocolos difieren en varios aspectos:
- En la práctica, el momento de la hiperestimulación y el día de la recuperación de los ovocitos en un protocolo de antagonistas de GnRH deben cronometrarse después del inicio espontáneo del ciclo menstrual anterior , mientras que el programa puede iniciarse en un momento para satisfacer las necesidades prácticas en un protocolo de agonistas de GnRH. .
- El inicio de la administración de agonistas de GnRH puede variar desde un protocolo largo de 14 a 18 días antes de la administración de gonadotropinas, hasta un protocolo corto en el que se inicia en el momento de la administración de gonadotropinas. Su duración puede entonces ser de 3 días hasta la inducción de la maduración final . Un protocolo prolongado de agonistas de GnRH se ha asociado con una tasa de embarazo más alta , pero no hay pruebas suficientes para una tasa de nacidos vivos más alta , en comparación con un protocolo corto de agonistas de GnRH. [26]
Para los antagonistas de la GnRH, la administración desde el día después del inicio de la menstruación se ha asociado con un mayor número de ovocitos maduros en comparación con el inicio cuando el diámetro del folículo alcanza los 12 mm. [27] - Con respecto al tiempo por ciclo, por otro lado, la duración del ciclo usando un protocolo de antagonista de GnRH es típicamente sustancialmente más corta que una que usa un protocolo de agonista de GnRH largo estándar, lo que potencialmente resulta en un mayor número de ciclos en cualquier período de tiempo dado, lo cual es beneficioso para las mujeres. con un tiempo más limitado para quedar embarazada. [5]
- En cuanto al recuento de folículos antrales , con el protocolo de antagonistas de GnRH el reclutamiento y selección folicular inicial se realiza mediante factores endocrinos endógenos antes de iniciar la hiperestimulación exógena. Esto da como resultado un número menor de folículos en crecimiento en comparación con el protocolo estándar de agonistas largos de GnRH. Esta es una ventaja en las mujeres que se espera que tengan una alta respuesta, lo que reduce el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . [5]
- Con respecto a la inducción de la maduración final posterior , el uso del protocolo de agonistas de GnRH requiere el uso posterior de gonadotropina coriónica humana (HCG o hCG) para este propósito, mientras que el uso del protocolo de antagonistas de GnRH también sirve para usar posteriormente un agonista de GnRH para la maduración final de los ovocitos. El uso de un agonista de GnRH para la maduración final de los ovocitos en lugar de hCG da como resultado la eliminación del riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, mientras que la tasa de administración después de la FIV es de aproximadamente un 6% menos. [28]
- A diferencia del protocolo de agonistas, el protocolo de antagonistas es rápidamente reversible porque los receptores de GnRH están simplemente bloqueados pero son funcionales. La administración de suficiente agonista de GnRH para competir con el antagonista dará como resultado la liberación de FSH y LH que posteriormente aumenta la liberación de estrógeno.
- En el protocolo de agonistas de GnRH, existe el riesgo de síntomas de privación de estrógenos, por ejemplo, sofocos, sequedad de la vagina. Esto se debe a que las células gonadotrópicas hipofisarias están insensibilizadas, es decir, el número de receptores se ha reducido. Mientras que en el protocolo de antagonistas no hay síntomas de privación porque su administración ocurre después de que se ha realizado la estimulación con FSH, por lo tanto hay un aumento del nivel de estrógeno.
Por lo tanto, en resumen, un protocolo de antagonistas de GnRH puede ser más difícil de programar en el tiempo, pero tiene ciclos más cortos y menos (o incluso eliminado) riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica.
El protocolo de antagonistas de GnRH tiene, en general, mejores resultados para los pobres y los hiperrespondedores esperados; Un estudio de estos protocolos en mujeres que se sometieron a su primera FIV y que tenían una respuesta pronosticada deficiente (por un nivel de AMH por debajo de 5 pmol / l por ensayo DSL), utilizando el protocolo de antagonista de GnRH se asoció con una caída sustancial en la cancelación del ciclo ( razón de probabilidades 0,20 ) y requirió menos días de estimulación con gonadotropinas (10 días versus 14 días) en comparación con el protocolo de agonistas de GnRH. [5] El uso del protocolo de antagonistas de GnRH en pacientes con alta respuesta se ha asociado con tasas de embarazo clínico significativamente más altas (62 frente a 32%). [5]
La tasa de embarazo es probablemente más alta con los protocolos de GnRH de ciclo largo en comparación con los protocolos de agonistas de GnRH cortos o ultracortos. [23] No hay evidencia de que detener o reducir la administración de agonistas de GnRH al comienzo de la administración de gonadotropinas resulte en una disminución en la tasa de embarazo. [14]
Vigilancia
Existe una monitorización concomitante, que incluye la comprobación frecuente del nivel de estradiol y, mediante ecografía ginecológica , el crecimiento folicular. La monitorización del ciclo mediante ecografía más estradiol sérico en comparación con la monitorización mediante ecografía solo no aumenta las tasas de nacidos vivos o de embarazo, pero puede ser útil para prevenir el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) y, por lo tanto, puede utilizarse en un subconjunto de mujeres para identificar a las mujeres en edad reproductiva. alto riesgo de SHO. [29] [ necesita actualización ]
El seguimiento o la supervisión de la maduración de los folículos se realiza para programar oportunamente la recuperación de ovocitos. El ultrasonido bidimensional se usa convencionalmente. El seguimiento de folículos automatizado no parece mejorar el resultado clínico del tratamiento de reproducción asistida. [30]
Recuperación
Cuando se usa junto con FIV , la hiperestimulación ovárica puede ir seguida de la maduración final de los ovocitos , usando gonadotropina coriónica humana (hCG) o un agonista de GnRH si se usa un protocolo de antagonista de GnRH para la supresión de la ovulación. A transvaginal de oocitos de recuperación se lleva a cabo a continuación, justo antes de cuando los folículos se rompería.
No se sabe si el coasting , que es la hiperestimulación ovárica sin inducción de la maduración final, reduce el riesgo de SHO . [23]
Riesgos
Quizás el mayor riesgo asociado con la hiperestimulación ovárica controlada es el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). El SHO ocurre cuando, después de una inyección "desencadenante" para la maduración final de los ovocitos, la producción excesiva de VEGF por parte de numerosos folículos actúa sistémicamente. Esto puede resultar en un desplazamiento de líquido del torrente sanguíneo a "terceros espacios", incluido el abdomen y el espacio alrededor de los pulmones. Esto puede hacer que sea difícil y doloroso respirar o moverse y, en casos extremadamente raros, puede ser fatal. Los casos graves a menudo requieren hospitalización, extracción de líquido del abdomen y reposición de líquido en la sangre. El SHO es más prevalente en respondedores muy altos, casi siempre aquellos con más de 20 folículos ováricos en desarrollo, que se desencadenan con hCG. Una forma de reducir en gran medida el riesgo de SHO es activar con agonista de GnRH en lugar de hCG. Esto da como resultado un aumento de LH de la pituitaria, la misma hormona que madura los óvulos en ciclos naturales. La LH tiene una vida media mucho más corta que la hCG, por lo que casi toda la LH se elimina en el momento de la recolección de los óvulos, o aproximadamente 36 horas después del desencadenamiento. Cualquier signo de SHO en desarrollo normalmente desaparecerá en ese momento. Sin embargo, en casos raros, el SHO grave puede continuar desarrollándose. Se han informado tasas de éxito reducidas en las transferencias de embriones frescos cuando el activador agonista se usa sin hCG, de modo que la mayoría de los centros congelarán todos los embriones en ciclos activados solo con el agonista.
La hiperestimulación ovárica no parece estar asociada con un riesgo elevado de cáncer de cuello uterino , ni con cáncer de ovario o cáncer de endometrio cuando se neutraliza el factor de confusión de la infertilidad en sí. [31] Además, no parece afectar un mayor riesgo de cáncer de mama . [32]
Alternativas
- La inducción de la ovulación es la estimulación ovárica sin posterior FIV, con el objetivo de desarrollar uno o dos folículos ovulatorios (el número máximo antes de recomendar la abstinencia sexual en dichos tratamientos). [3] Es más barato y más fácil de realizar que la hiperestimulación ovárica controlada y, por lo tanto, es el protocolo de estimulación inicial preferido en los trastornos menstruales, incluidas la anovulación y la oligoovulación.
- La maduración in vitro es dejar que los folículos ováricos maduren in vitro , y con esta técnica la hiperestimulación ovárica no es esencial. Más bien, los ovocitos pueden madurar fuera del cuerpo antes de la fertilización por FIV. Por lo tanto, no es necesario inyectar gonadotropinas en el cuerpo, o al menos se puede inyectar una dosis menor. [33] Sin embargo, todavía no hay suficiente evidencia para probar la efectividad y seguridad de la técnica. [33]
Notas
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enlaces externos
- Recuento de folículos antrales, folículos en reposo, volumen ovárico y reserva ovárica Advanced Fertility Center of Chicago.