La inducción de la ovulación es la estimulación de la ovulación por medicamentos. Por lo general, se usa en el sentido de estimular el desarrollo de los folículos ováricos [1] [2] [3] para revertir la anovulación u oligoovulación .
Inducción de la ovulación | |
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Especialidad | endocrinología reproductiva e infertilidad , obstetricia |
Malla | D010062 |
Alcance
El término inducción de la ovulación también se puede usar potencialmente para:
- Inducción de la maduración final , en el sentido de desencadenar la liberación de ovocitos de folículos ováricos relativamente maduros durante la fase folicular tardía . En cualquier caso, la estimulación ovárica (en el sentido de estimular el desarrollo de los ovocitos) se usa a menudo junto con el desencadenamiento de la liberación de ovocitos, por ejemplo, para el momento adecuado de la inseminación artificial . [4]
- La hiperestimulación ovárica controlada (que estimula el desarrollo de múltiples folículos de los ovarios en un solo ciclo) también ha aparecido en el ámbito de la inducción de la ovulación. [4] La hiperestimulación ovárica controlada es generalmente parte de la fertilización in vitro , y el objetivo es generalmente desarrollar múltiples folículos (óptimamente entre 11 y 14 folículos antrales que miden 2 a 8 mm de diámetro), [5] seguido de la recuperación transvaginal de ovocitos , co -incubación, seguida de la transferencia de embriones de un máximo de dos embriones a la vez. [6]
- Además, cuando la anovulación o la oligovulación son secundarias a otra enfermedad, el tratamiento de la enfermedad subyacente puede considerarse como inducción de la ovulación, al dar como resultado indirectamente la ovulación.
Sin embargo, este artículo se centra en la estimulación ovárica médica, durante la fase folicular temprana a media , sin posterior fertilización in vitro , con el objetivo de desarrollar uno o dos folículos ovulatorios (el número máximo antes de recomendar la abstinencia sexual ). [7]
Indicaciones
La inducción de la ovulación ayuda a revertir la anovulación o la oligoovulación, es decir, ayuda a las mujeres que no ovulan solas con regularidad, [2] como las que tienen síndrome de ovario poliquístico (SOP). [8]
Alternativas de régimen
Las principales alternativas a los medicamentos para la inducción de la ovulación son:
- Antiestrógeno , que causa una inhibición de la retroalimentación negativa de los estrógenos en la glándula pituitaria , lo que resulta en un aumento en la secreción de la hormona estimulante del folículo . Los medicamentos que se utilizan para este efecto son principalmente citrato de clomifeno y tamoxifeno (ambos son moduladores selectivos del receptor de estrógeno ), así como letrozol (un inhibidor de la aromatasa . [ Cita requerida ])
- Hormona foliculoestimulante , estimulando directamente los ovarios. En mujeres con anovulación , puede ser una alternativa después de 7 a 12 intentos de ciclos de antiestrógenos (como lo demuestra el citrato de clomifeno), ya que estos últimos son menos costosos y más fáciles de controlar. [9]
Antiestrógenos
Citrato de clomifeno
El citrato de clomifeno (o clomid) es el medicamento que se usa con más frecuencia para tratar la anovulación. Es un modulador selectivo del receptor de estrógenos , que afecta al eje hipotalámico-pituitario-gonadal para responder como si hubiera un déficit de estrógenos en el cuerpo, lo que en efecto aumenta la producción de la hormona estimulante del folículo . Es relativamente fácil y conveniente de usar. [10] El clomifeno parece inhibir los receptores de estrógeno en el hipotálamo , inhibiendo así la retroalimentación negativa de los estrógenos sobre la producción de la hormona estimulante del folículo. [11] También puede resultar en una estimulación directa del eje hipotalámico-pituitario . [11] También tiene un efecto sobre la calidad del moco cervical y la mucosa uterina, lo que podría afectar la penetración y supervivencia de los espermatozoides , de ahí su administración temprana durante el ciclo menstrual . El citrato de clomifeno es un inductor de ovulación muy eficaz y tiene una tasa de éxito del 67%. Sin embargo, solo tiene una tasa de éxito del 37% en la inducción del embarazo. Esta diferencia puede deberse al efecto antiestrogénico que tiene el citrato de clomifeno sobre el endometrio , el moco cervical , el flujo sanguíneo uterino, así como la consiguiente disminución de la motilidad de las trompas de Falopio y la maduración de los ovocitos . [12]
Letrozol
El letrozol se ha utilizado para la estimulación ovárica por médicos especialistas en fertilidad desde 2001 porque tiene menos efectos secundarios que el clomifeno y menos posibilidades de gestación múltiple. [ cita requerida ] Un estudio de 150 bebés que recibieron tratamiento con letrozol o letrozol y hormona estimulante del folículo presentado en la Conferencia de 2005 de la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva no encontró diferencias en las anomalías generales, pero sí encontró una tasa significativamente más alta de anomalías locomotoras y cardíacas entre los grupo que ha tomado letrozol en comparación con la concepción natural. [13] Un estudio de seguimiento más grande con 911 bebés comparó a los nacidos después del tratamiento con letrozol con los nacidos después del tratamiento con clomifeno. [14] Ese estudio tampoco encontró diferencias significativas en la tasa de anomalías generales, pero encontró que las anomalías cardíacas congénitas fueron significativamente más altas en el grupo de clomifeno en comparación con el grupo de letrozol.
La dosis es generalmente de 2,5 a 7,5 mg al día durante 5 días. Una dosis más alta de hasta 12,5 mg por día da como resultado un mayor crecimiento folicular y un mayor número de ovulaciones previstas, sin un efecto perjudicial sobre el grosor del endometrio, y se considera en aquellas que no responden adecuadamente a una dosis más baja. [15]
Tamoxifeno
El tamoxifeno afecta a los receptores de estrógeno de manera similar al citrato de clomifeno. A menudo se utiliza en la prevención y el tratamiento del cáncer de mama . Por lo tanto, también se puede usar para tratar a pacientes que tienen una reacción al citrato de clomifeno. [dieciséis]
Hormona estimuladora folicular
Las preparaciones de la hormona estimulante del folículo incluyen principalmente las derivadas de la orina de mujeres menopáusicas, así como las preparaciones recombinantes. Las preparaciones recombinantes son más puras y se administran más fácilmente, pero son más caras. Las preparaciones urinarias son igualmente efectivas y menos costosas, pero no son tan convenientes de administrar, ya que están disponibles en viales que en bolígrafos inyectables.
Bomba de hormona liberadora de gonadotropina
La bomba de hormona liberadora de gonadotropina se utiliza para liberar dosis de forma pulsátil. Esta hormona es sintetizada por el hipotálamo e induce la secreción de la hormona estimulante del folículo por la glándula pituitaria. La hormona liberadora de gonadotropina debe administrarse de forma pulsátil para imitar la secreción aleatoria del hipotálamo con el fin de estimular a la pituitaria para que secrete la hormona luteinizante y la hormona estimulante del folículo. La bomba de la hormona liberadora de gonadotropina es del tamaño de una caja de cigarrillos y tiene un pequeño catéter. A diferencia de otros tratamientos, el uso de la bomba de la hormona liberadora de gonadotropinas generalmente no resulta en embarazos múltiples. Filicori de la Universidad de Bolonia sugiere que esto podría deberse a que las gonadotropinas están ausentes cuando se inicia el tratamiento y, por lo tanto, las hormonas liberadas por la pituitaria (hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo) aún pueden participar en el retrocontrol de la secreción de gonadotropinas. , imitando el ciclo natural. [17] Este tratamiento también se puede utilizar para pacientes con bajo peso y / o anoréxicos ; [18] también se ha utilizado en ciertos casos de hiperprolactimenia.
Uso nacional y regional
En los países nórdicos , el letrozol es prácticamente el régimen inicial estándar utilizado para la inducción de la ovulación, ya que no se registra ninguna formulación de clomifeno para su uso allí. [19] [20]
India prohibió el uso de letrozol en 2011, citando riesgos potenciales para los bebés. [21] En 2012, un comité parlamentario de la India dijo que la oficina del controlador de drogas se confabuló con los fabricantes de letrozol para aprobar el medicamento para la infertilidad en la India. [22]
Técnica
Aunque existen muchas técnicas de diagnóstico e intervención adicionales posibles, los protocolos para la inducción de la ovulación generalmente consisten en:
- Determinación del primer día de la última menstruación , que se denomina día 1. En caso de amenorrea , se puede inducir un período mediante la ingesta de una progestina oral durante 10 días.
- Administración diaria del régimen de inducción de la ovulación, comenzando el día 3, 4 o 5, [23] y generalmente se toma durante 5 días. [9] [24]
- Relaciones sexuales o inseminación artificial en el momento de la ovulación .
Ecografía
Durante la inducción de la ovulación, se recomienda comenzar con una dosis baja y monitorear la respuesta ovárica con ultrasonido transvaginal , incluido el discernimiento del número de folículos en desarrollo. El examen inicial generalmente se inicia 4 a 6 días después de la última píldora. La ecografía transvaginal en serie puede revelar el tamaño y la cantidad de folículos en desarrollo. También puede proporcionar una presunta evidencia de ovulación, como un colapso repentino del folículo preovulatorio y un aumento del volumen de líquido en la bolsa rectouterina . Después de la ovulación, puede revelar signos de luteinización , como pérdida de márgenes foliculares claramente definidos y aparición de ecos internos.
Folículos supernumerarios
Un ciclo con folículos supernumerarios generalmente se define como uno en el que hay más de dos folículos> 16 mm de diámetro. [26] En general, se recomienda cancelar dichos ciclos debido al riesgo de embarazo múltiple (consulte también la sección " Riesgos y efectos secundarios " a continuación). [26] [7] En ciclos cancelados, la mujer o la pareja deben ser advertidas de los riesgos en caso de folículos supernumerarios y deben evitar las relaciones sexuales o usar anticonceptivos hasta la próxima menstruación. [26] Es posible que sea necesario suspender la inducción de la maduración final (como la que se hace con hCG) debido al mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . [26] La dosis inicial del fármaco inductor debe reducirse en el siguiente ciclo. [26]
Las alternativas para cancelar un ciclo son principalmente:
- Aspiración de folículos supernumerarios hasta que queden uno o dos. [26] [27]
- Conversión del protocolo a un tratamiento de FIV con transferencia de embriones de hasta dos embriones solamente. [26]
- Reducción fetal selectiva . Esta alternativa confiere un alto riesgo de complicaciones. [26]
- Continuar con cualquier embarazo múltiple sin reducción fetal, con el consiguiente riesgo de complicaciones. No se recomienda esta alternativa. [26]
Pruebas de laboratorio
Se pueden utilizar las siguientes pruebas de laboratorio para controlar los ciclos inducidos: [28]
- Niveles séricos de estradiol , comenzando 4 a 6 días después de la última píldora
- Prueba poscoital 1 a 3 días antes de la ovulación para comprobar si hay al menos 5 espermatozoides progresivos por HPF
- Adecuación del aumento de hormona luteinizante Aumento de LH mediante análisis de orina 3 a 4 días después de la última píldora de clomifeno
- Progesterona lútea media, considerándose adecuada al menos 10 ng / ml 7-9 días después de la ovulación.
Inducción de maduración final
La inducción y liberación de la maduración final , como la gonadotropina coriónica humana (HCG o hCG) o la hormona luteinizante recombinante, da como resultado un tiempo predecible de ovulación, con el intervalo desde la administración del fármaco hasta la ovulación dependiendo del tipo de fármaco. Esto permite que las relaciones sexuales o la inseminación intrauterina se programen convenientemente en la ovulación, el momento más probable para lograr el embarazo. [4]
Sin embargo, como lo demuestran los ciclos inducidos por el clomifeno, se ha demostrado que la activación de la liberación de ovocitos reduce las posibilidades de embarazo en comparación con la monitorización frecuente con pruebas de aumento de LH. [28] Por lo tanto, en tales casos, es mejor reservar la activación de la liberación de ovocitos para las mujeres que requieren inseminación intrauterina y en las que el monitoreo de la hormona luteinizante resulta difícil o poco confiable. [28] También se puede usar cuando el control de la hormona luteinizante no ha mostrado un aumento de la hormona luteinizante en el día 18 del ciclo (donde el día 1 del ciclo es el primer día de la menstruación anterior) y hay un folículo ovárico de más de 20 mm de tamaño. [29]
Repetir ciclos
La inducción de la ovulación se puede repetir en cada ciclo menstrual . Para el clomifeno, la dosis puede aumentarse en incrementos de 50 mg en ciclos posteriores hasta que se logre la ovulación. [28] [30] Sin embargo, a una dosis de 200 mg, es poco probable que incrementos adicionales aumenten las posibilidades de embarazo. [28]
El fabricante de clomifeno no recomienda usarlo durante más de 6 ciclos consecutivos. [31] [32] En mujeres con anovulación , se recomiendan de 7 a 12 intentos de ciclos de regímenes de retroalimentación hipofisaria (como lo demuestra el citrato de clomifeno) antes de cambiar a gonadotropinas, ya que estos últimos son más costosos y menos fáciles de controlar. [9]
Ya no se recomienda realizar un examen de ultrasonido para excluir cualquier agrandamiento ovárico residual significativo antes de cada nuevo ciclo de tratamiento. [28]
Riesgos y efectos secundarios.
La ecografía y los controles hormonales regulares mitigan los riesgos durante todo el proceso. Sin embargo, todavía existen algunos riesgos con el procedimiento.
El síndrome de hiperestimulación ovárica ocurre en el 5-10% de los casos. [33] Los síntomas dependen de si el caso es leve, moderado o grave, y pueden variar desde hinchazón y náuseas hasta dificultad para respirar, derrame pleural y aumento de peso excesivo (más de 2 libras por día).
Embarazo múltiple
También existe el riesgo de que se produzca más de un óvulo, dando lugar a gemelos o trillizos. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico pueden estar particularmente en riesgo. El embarazo múltiple ocurre en aproximadamente el 15-20% de los casos después de ciclos inducidos con gonadotropinas como la gonadotropina menopáusica humana y la hormona estimulante del folículo. [26] Los riesgos asociados con el embarazo múltiple son mucho más altos que los del embarazo único; la incidencia de muerte perinatal es siete veces mayor en los partos de trillizos y cinco veces mayor en los partos de gemelos que los riesgos asociados con un embarazo único. [34] [35] Por lo tanto, es importante adaptar el tratamiento a cada paciente individual. [36] Si se detectan más de uno o dos folículos ovulatorios en la ecografía, se recomienda la abstinencia sexual . [7]
Alternativas
- Fertilización in vitro , incluida la hiperestimulación ovárica controlada .
- La maduración in vitro permite que los folículos ováricos maduren in vitro , y esta técnica puede ser potencialmente una alternativa tanto a la reversión de la anovulación como a la activación de la liberación de ovocitos. Más bien, los ovocitos pueden madurar fuera del cuerpo, como antes de la FIV. Por lo tanto, no es necesario inyectar gonadotropinas en el cuerpo (o al menos una dosis menor de). [37] Sin embargo, todavía no hay suficiente evidencia para probar la efectividad y seguridad de la técnica. [37]
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