La quinasa 2 dependiente de ciclina , también conocida como proteína quinasa 2 de división celular , o Cdk2, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CDK2 . [5] [6] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de quinasas dependientes de ciclina de las proteínas quinasas Ser / Thr . Esta proteína quinasa es muy similar a los productos génicos de S. cerevisiae cdc28 y S. pombe cdc2, también conocida como Cdk1 en humanos. Es una subunidad catalítica del complejo quinasa dependiente de ciclina , cuya actividad está restringida a la fase G1-S del ciclo celular , donde las células producen proteínas necesarias para la mitosis y replican su ADN. Esta proteína se asocia con y está regulado por las subunidades reguladoras de la incluyendo complejo ciclina E o A . La ciclina E se une a la fase G1 Cdk2, que es necesaria para la transición de la fase G1 a la S, mientras que la unión con la ciclina A es necesaria para avanzar a través de la fase S. [7] Su actividad también está regulada por fosforilación . Se han informado múltiples variantes empalmadas alternativamente y múltiples sitios de inicio de la transcripción de este gen. [8] El papel de esta proteína en la transición G1-S se ha cuestionado recientemente, ya que se informa que las células que carecen de Cdk2 no tienen problemas durante esta transición. [9]
CDK2 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CDK2 , quinasa 2 dependiente de ciclina, A630093N05Rik, CDKN2, p33 (CDK2), quinasa 2 dependiente de ciclina | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 116953 MGI : 104772 HomoloGene : 74409 GeneCards : CDK2 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ensembl |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (ARNm) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (proteína) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 55,97 - 55,97 Mb | Crónicas 10: 128,7 - 128,71 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
Dispensabilidad en tejido que funciona normalmente
Los experimentos basados en cultivos celulares originales demostraron la detención del ciclo celular en la transición G1-S resultante de la deleción de Cdk2. [10] Experimentos posteriores mostraron que las deleciones de Cdk2 alargaban la fase G 1 del ciclo celular en fibroblastos de embriones de ratón. Sin embargo, todavía entraron en la fase S después de este período y pudieron completar las fases restantes del ciclo celular. [11] Cuando se eliminó Cdk2 en ratones, los animales permanecieron viables a pesar de una reducción en el tamaño corporal. Sin embargo, se inhibió la función meiótica de ratones machos y hembras. Esto sugiere que Cdk2 no es esencial para el ciclo celular de las células sanas, pero sí esencial para la meiosis y la reproducción. [10] Es probable que las células de los ratones knockout para Cdk2 experimenten menos divisiones, lo que contribuye a la reducción del tamaño corporal. Las células germinales también dejan de dividirse en la profase de la meiosis, lo que conduce a la esterilidad reproductiva. [11] Ahora se cree que Cdk1 compensa muchos aspectos de la deleción de Cdk2, excepto la función meiótica. [10]
Mecanismo de activación
La quinasa 2 dependiente de ciclina está estructurada en dos lóbulos. El lóbulo que comienza en el extremo N-terminal (lóbulo N) contiene muchas hojas beta, mientras que el lóbulo C-terminal (lóbulo C) es rico en hélices alfa. [7] Cdk2 es capaz de unirse a muchas ciclinas diferentes, incluidas las ciclinas A, B, E y posiblemente C. [10] Estudios recientes sugieren que Cdk2 se une preferentemente a las ciclinas A y E, mientras que Cdk1 prefiere las ciclinas A y B. [12 ]
Cdk2 se activa cuando una proteína ciclina (ya sea A o E) se une al sitio activo ubicado entre los lóbulos N y C de la quinasa. Debido a la ubicación del sitio activo, las ciclinas asociadas interactúan con ambos lóbulos de Cdk2. Cdk2 contiene una hélice alfa importante ubicada en el lóbulo C de la quinasa, llamada hélice C o hélice PSTAIRE. Las interacciones hidrofóbicas hacen que la hélice C se asocie con otra hélice en la ciclina activadora. La activación induce un cambio conformacional donde la hélice gira y se acerca al lóbulo N. [ cita requerida ] Esto permite que el ácido glutámico ubicado en la hélice C forme un par de iones con una cadena lateral de lisina cercana. La importancia de este movimiento es que lleva la cadena lateral de Glu 51, que pertenece a una tríada de residuos del sitio catalítico conservados en todas las quinasas eucariotas, al sitio catalítico. Esta tríada (Lys 33, Glu 51 y Asp 145) participa en la orientación del fosfato de ATP y la coordinación del magnesio, y se cree que es fundamental para la catálisis. Este cambio conformacional también reubica el bucle de activación en el lóbulo C, revelando el sitio de unión de ATP ahora disponible para nuevas interacciones. Finalmente, el residuo de treonina-160 se expone y fosforila a medida que el segmento de activación del lóbulo C se desplaza del sitio catalítico y el residuo de treonina ya no está impedido estéricamente. El residuo de treonina fosforilado crea estabilidad en la conformación enzimática final. Es importante señalar que a lo largo de este proceso de activación, las ciclinas que se unen a Cdk2 no sufren ningún cambio conformacional. [14] [7]
Papel en la replicación del ADN
El éxito del proceso de división celular depende de la regulación precisa de los procesos tanto a nivel celular como tisular. Las interacciones complejas entre las proteínas y el ADN dentro de la célula permiten que el ADN genómico pase a las células hijas. Las interacciones entre las células y las proteínas de la matriz extracelular permiten que se incorporen nuevas células a los tejidos existentes. A nivel celular, el proceso está controlado por diferentes niveles de quinasas dependientes de ciclina (Cdks) y sus ciclinas asociadas. Las células utilizan varios puntos de control como un medio para retrasar la progresión del ciclo celular hasta que pueda reparar los defectos. [dieciséis]
Cdk2 está activo durante la fase G 1 y S del ciclo celular y, por lo tanto, actúa como un control de punto de control de la fase G 1 -S. Antes de la fase G 1 , los niveles de Cdk4 y Cdk6 aumentan junto con la ciclina D. Esto permite la fosforilación parcial de Rb y la activación parcial de E2F al comienzo de la fase G 1 , lo que promueve la síntesis de ciclina E y aumenta la actividad de Cdk2. Al final de la fase G 1 , el complejo Cdk2 / Ciclina E alcanza la máxima actividad y juega un papel importante en el inicio de la fase S. [17] Otras proteínas distintas de Cdk también se activan durante la transición de fase G 1 -S. Por ejemplo, el retinoblastoma (Rb) y las proteínas p27 son fosforiladas por complejos Cdk2-ciclina A / E, desactivándolas por completo. [18] Esto permite que los factores de transcripción E2F expresen genes que promueven la entrada en la fase S donde el ADN se replica antes de la división. [19] [20] [18] Además, NPAT, un sustrato conocido del complejo Cdk2-Ciclina E, funciona para activar la transcripción de genes de histonas cuando se fosforila. [21] Esto aumenta la síntesis de proteínas histonas (el principal componente proteico de la cromatina) y, posteriormente, apoya la etapa de replicación del ADN del ciclo celular. Finalmente, al final de la fase S, el proteasoma de ubiquitina degrada la ciclina E. [11]
Proliferación de células cancerosas
Aunque Cdk2 es principalmente prescindible en el ciclo celular de las células que funcionan normalmente, es fundamental para los procesos de crecimiento anormales de las células cancerosas. El gen CCNE1 produce ciclina E, uno de los dos principales socios de unión a proteínas de Cdk2. La sobreexpresión de CCNE1 ocurre en muchas células tumorales, lo que hace que las células se vuelvan dependientes de Cdk2 y ciclina E. [12] También se observa actividad anormal de ciclina E en cánceres de mama, pulmón, colorrectal, gástrico y óseo, así como en leucemia y linfoma. [17] Asimismo, la expresión anormal de ciclina A2 se asocia con inestabilidad cromosómica y proliferación tumoral, mientras que la inhibición conduce a una disminución del crecimiento tumoral. [22] Por lo tanto, CDK2 y sus socios de unión a ciclina representan posibles dianas terapéuticas para nuevas terapias contra el cáncer. [12] Los modelos preclínicos han mostrado un éxito preliminar en la limitación del crecimiento tumoral y también se ha observado que reducen los efectos secundarios de los fármacos de quimioterapia actuales. [23] [24] [25]
La identificación de inhibidores selectivos de Cdk2 es difícil debido a la extrema similitud entre los sitios activos de Cdk2 y otros Cdks, especialmente Cdk1. [12] Cdk1 es la única quinasa dependiente de ciclina esencial en el ciclo celular, y la inhibición podría provocar efectos secundarios no deseados. [26] La mayoría de los candidatos a inhibidor de CDK2 se dirigen al sitio de unión de ATP y se pueden dividir en dos subclases principales: tipo I y tipo II. Los inhibidores de tipo I se dirigen competitivamente al sitio de unión de ATP en su estado activo. Los inhibidores de tipo II se dirigen a CDK2 en su estado libre, ya sea ocupando el sitio de unión de ATP o el bolsillo hidrofóbico dentro de la quinasa. Se cree que los inhibidores de tipo II son más selectivos. [24] Recientemente, la disponibilidad de nuevas estructuras cristalinas de CDK llevó a la identificación de un sitio de unión alostérico potencial cerca de la hélice C. Los inhibidores de este sitio alostérico se clasifican como inhibidores de tipo III. [27] Otro posible objetivo es el bucle en T de CDK2. Cuando la ciclina A se une a CDK2, el lóbulo N-terminal gira para activar el sitio de unión de ATP y cambiar la posición del bucle de activación, llamado bucle T. [28]
Inhibidores
La interpretación de simulaciones dinámicas y estudios de energía libre de unión reveló que Ligand2 (de los 17 compuestos de benzosubereno condensado con pirrolona sintetizados internamente (PBS)) tiene una energía libre estable y equivalente a los inhibidores de Flavopiridol, SU9516 y CVT-313. Ligando2 examinado como inhibidor selectivo de CDK2 sin unión fuera del objetivo (CDK1 y CDK9) basándose en la eficacia del ligando y la afinidad de unión. [29]
Los inhibidores de CDK conocidos son p21Cip1 ( CDKN1A ) y p27Kip1 ( CDKN1B ). [30]
Los fármacos que inhiben la Cdk2 y detienen el ciclo celular, como GW8510 y el fármaco experimental contra el cáncer seliciclib , pueden reducir la sensibilidad del epitelio a muchos agentes antitumorales activos en el ciclo celular y, por lo tanto, representan una estrategia para la prevención de la alopecia inducida por quimioterapia . [31]
El éster metílico del ácido rosmarínico es un inhibidor de Cdk2 derivado de plantas, que se ha demostrado que suprime la proliferación de las células del músculo liso vascular y reduce la formación de neoíntima en el modelo de reestenosis de ratón . [32]
Consulte también la galería de PDB a continuación que muestra las interacciones con muchos inhibidores (incluido Purvalanol B)
Regulación genética
En los tipos de células melanocíticas , la expresión del gen CDK2 está regulada por el factor de transcripción asociado a la microftalmia . [33] [34]
Interacciones
Se ha demostrado que la quinasa 2 dependiente de ciclina interactúa con:
- BRCA1 , [35] [36] [37]
- CDK2AP1 , [38]
- CDKN1B [39] [40] [41] [42] [43]
- CDKN3 , [44] [45] [46]
- CEBPA , [47]
- Ciclina A1 , [48] [49] [50] [51]
- Ciclina E1 , [39] [52] [53] [54] [55] [56]
- Endonucleasa 1 específica de la estructura del colgajo , [57]
- ORC1L , [58]
- P21 , [43] [46] [53] [59] [60]
- PPM1B , [61]
- PPP2CA , [61]
- Proteína similar al retinoblastoma 1 , [52] [62]
- Proteína similar al retinoblastoma 2 , [52] [63] y
- SKP2 . [40] [59] [64]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000123374 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025358 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Tsai LH, Harlow E, Meyerson M (septiembre de 1991). "Aislamiento del gen cdk2 humano que codifica la quinasa p33 asociada a ciclina A y adenovirus E1A". Naturaleza . 353 (6340): 174–7. Código Bibliográfico : 1991Natur.353..174T . doi : 10.1038 / 353174a0 . PMID 1653904 . S2CID 4358953 .
- ^ "Entrez Gene: quinasa 2 dependiente de ciclina CDK2" .
- ^ a b c Echalier A, Endicott JA, Noble ME (marzo de 2010). "Desarrollos recientes en estudios bioquímicos y estructurales de quinasas dependientes de ciclina". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1804 (3): 511–9. doi : 10.1016 / j.bbapap.2009.10.002 . PMID 19822225 .
- ^ "Entrez Gene: quinasa 2 dependiente de ciclina CDK2" .
- ^ Berthet C, Aleem E, Coppola V, Tessarollo L, Kaldis P (octubre de 2003). "Los ratones knockout Cdk2 son viables". Biología actual . 13 (20): 1775–85. doi : 10.1016 / j.cub.2003.09.024 . PMID 14561402 . S2CID 14320937 .
- ^ a b c d Satyanarayana A, Kaldis P (agosto de 2009). "Regulación del ciclo celular de mamíferos: varios Cdks, numerosas ciclinas y diversos mecanismos compensatorios" . Oncogén . 28 (33): 2925–39. doi : 10.1038 / onc.2009.170 . PMID 19561645 .
- ^ a b c Su TT, Stumpff J (marzo de 2004). "¿Reglas de promiscuidad? La prescindibilidad de ciclina E y Cdk2" . STKE de la ciencia . 2004 (224): pe11. doi : 10.1126 / stke.2242004pe11 . PMC 3242733 . PMID 15026579 .
- ^ a b c d Wood DJ, Korolchuk S, Tatum NJ, Wang LZ, Endicott JA, Noble ME, Martin MP (noviembre de 2018). "Las diferencias en el panorama energético conformacional de CDK1 y CDK2 sugieren un mecanismo para lograr la inhibición selectiva de CDK" . Biología química celular . 26 (1): 121–130.e5. doi : 10.1016 / j.chembiol.2018.10.015 . PMC 6344228 . PMID 30472117 .
- ^ PDB : 1FIN ; Jeffrey PD, Russo AA, Polyak K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (julio de 1995). "Mecanismo de activación de CDK revelado por la estructura de un complejo ciclinaA-CDK2". Naturaleza . 376 (6538): 313–20. Código Bibliográfico : 1995Natur.376..313J . doi : 10.1038 / 376313a0 . PMID 7630397 . S2CID 4361179 .
- ^ Malumbres M (30 de junio de 2014). "Quinasas dependientes de ciclina" . Biología del genoma . 15 (6): 122. doi : 10.1186 / gb4184 . PMC 4097832 . PMID 25180339 .
- ^ PDB : 1W98 ; Honda R, Lowe ED, Dubinina E, Skamnaki V, Cook A, Brown NR, Johnson LN (febrero de 2005). "La estructura de ciclina E1 / CDK2: implicaciones para la activación de CDK2 y roles independientes de CDK2" . El diario EMBO . 24 (3): 452–63. doi : 10.1038 / sj.emboj.7600554 . PMC 548659 . PMID 15660127 .
- ^ Bartek J, Lukas C, Lukas J (octubre de 2004). "Comprobación de daños en el ADN en fase S". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 5 (10): 792–804. doi : 10.1038 / nrm1493 . PMID 15459660 . S2CID 33560392 .
- ^ a b Caruso JA, Duong MT, Carey JP, Hunt KK, Keyomarsi K (octubre de 2018). "Ciclina E de bajo peso molecular en cáncer humano: consecuencias celulares y oportunidades para terapias dirigidas" . Investigación del cáncer . 78 (19): 5481–5491. doi : 10.1158 / 0008-5472.can-18-1235 . PMC 6168358 . PMID 30194068 .
- ^ a b Giacinti C, Giordano A (agosto de 2006). "RB y progresión del ciclo celular" . Oncogén . 25 (38): 5220–7. doi : 10.1038 / sj.onc.1209615 . PMID 16936740 .
- ^ Cobrinik D (abril de 2005). "Proteínas de bolsillo y control del ciclo celular" . Oncogén . 24 (17): 2796–809. doi : 10.1038 / sj.onc.1208619 . PMID 15838516 .
- ^ La base molecular del cáncer . Mendelsohn, John, 1936-, Gray, Joe W. ,, Howley, Peter M. ,, Israel, Mark A. ,, Thompson, Craig (Craig B.) (Cuarta ed.). Filadelfia, PA. 2015. ISBN 9781455740666. OCLC 870870610 .CS1 maint: otros ( enlace )
- ^ Zhao J, Kennedy BK, Lawrence BD, Barbie DA, Matera AG, Fletcher JA, Harlow E (septiembre de 2000). "NPAT vincula ciclina E-Cdk2 a la regulación de la transcripción de genes de histonas dependientes de la replicación" . Genes y desarrollo . 14 (18): 2283–97. doi : 10.1101 / gad.827700 . PMC 316937 . PMID 10995386 .
- ^ Gopinathan L, Tan SL, Padmakumar VC, Coppola V, Tessarollo L, Kaldis P (julio de 2014). "La pérdida de Cdk2 y ciclina A2 altera la proliferación celular y la tumorigénesis" . Investigación del cáncer . 74 (14): 3870–9. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3440 . PMC 4102624 . PMID 24802190 .
- ^ Xia P, Liu Y, Chen J, Coates S, Liu D, Cheng Z (octubre de 2018). "La inhibición de la quinasa dependiente de ciclina 2 protege contra la apoptosis y la miocardiopatía de cardiomiocitos inducida por doxorrubicina" . La Revista de Química Biológica . 293 (51): 19672–19685. doi : 10.1074 / jbc.ra118.004673 . PMC 6314117 . PMID 30361442 .
- ^ a b Whittaker SR, Mallinger A, Workman P, Clarke PA (mayo de 2017). "Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina como terapéuticos del cáncer" . Farmacología y terapéutica . 173 : 83-105. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2017.02.008 . PMC 6141011 . PMID 28174091 .
- ^ Cicenas J, Kalyan K, Sorokinas A, Stankunas E, Levy J, Meskinyte I, Stankevicius V, Kaupinis A, Valius M (junio de 2015). "Roscovitina en cáncer y otras enfermedades" . Annals of Translational Medicine . 3 (10): 135. doi : 10.3978 / j.issn.2305-5839.2015.03.61 . PMC 4486920 . PMID 26207228 .
- ^ Brown NR, Korolchuk S, Martin MP, Stanley WA, Moukhametzianov R, Noble ME, Endicott JA (abril de 2015). "Las estructuras de CDK1 revelan características conservadas y únicas del ciclo celular esencial CDK" . Comunicaciones de la naturaleza . 6 : 6769. Bibcode : 2015NatCo ... 6.6769B . doi : 10.1038 / ncomms7769 . PMC 4413027 . PMID 25864384 .
- ^ Rastelli G, Anighoro A, Chripkova M, Carrassa L, Broggini M (9 de junio de 2014). "Descubrimiento basado en la estructura de los primeros inhibidores alostéricos de la quinasa 2 dependiente de ciclina" . Ciclo celular . 13 (14): 2296-305. doi : 10.4161 / cc.29295 . PMC 4111683 . PMID 24911186 .
- ^ Pellerano M, Tcherniuk S, Perals C, Ngoc Van TN, Garcin E, Mahuteau-Betzer F, Teulade-Fichou MP, Morris MC (agosto de 2017). "Orientación a la activación conformacional de la quinasa CDK2". Revista de biotecnología . 12 (8): 1600531. doi : 10.1002 / biot.201600531 . PMID 28430399 .
- ^ a b Singh R, Bhardwaj VK, Sharma J, Das P, Purohit R (marzo de 2021). "Identificación del inhibidor de quinasa 2 dependiente de ciclina selectiva de la biblioteca de compuestos benzosubereno fusionado con pirrolona: una exploración in silico". Revista de Estructura y Dinámica Biomolecular . doi : 10.1080 / 07391102.2021.1900918 . PMID 33749525 .
- ^ Levkau B, Koyama H, Raines EW, Clurman BE, Herren B, Orth K, Roberts JM, Ross R (marzo de 1998). "La escisión de p21Cip1 / Waf1 y p27Kip1 media la apoptosis en las células endoteliales a través de la activación de Cdk2: papel de una cascada de caspasa". Célula molecular . 1 (4): 553–63. doi : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80055-6 . PMID 9660939 .
- ^ Davis ST, Benson BG, Bramson HN, Chapman DE, Dickerson SH, Dold KM, Eberwein DJ, Edelstein M, Frye SV, Gampe RT, Griffin RJ, Harris PA, Hassell AM, Holmes WD, Hunter RN, Knick VB, Lackey K , Lovejoy B, Luzzio MJ, Murray D, Parker P, Rocque WJ, Shewchuk L, Veal JM, Walker DH, Kuyper LF (enero de 2001). "Prevención de la alopecia inducida por quimioterapia en ratas por inhibidores de CDK". Ciencia . 291 (5501): 134–7. Código Bibliográfico : 2001Sci ... 291..134D . doi : 10.1126 / science.291.5501.134 . PMID 11141566 .
- ^ Liu R, Heiss EH, Waltenberger B, Blažević T, Schachner D, Jiang B, Krystof V, Liu W, Schwaiger S, Peña-Rodríguez LM, Breuss JM, Stuppner H, Dirsch VM, Atanasov AG (abril de 2018). "Componentes de las especias mediterráneas que contrarrestan la proliferación de células de músculo liso vascular: identificación y caracterización del éster metílico del ácido rosmarínico como un nuevo inhibidor". Nutrición molecular e investigación alimentaria . 62 (7): e1700860. doi : 10.1002 / mnfr.201700860 . PMID 29405576 . S2CID 4634007 .
- ^ Du J, Widlund HR, Horstmann MA, Ramaswamy S, Ross K, Huber WE, Nishimura EK, Golub TR, Fisher DE (diciembre de 2004). "Papel crítico de CDK2 para el crecimiento del melanoma vinculado a su regulación transcripcional específica de melanocitos por MITF". Cancer Cell . 6 (6): 565–76. doi : 10.1016 / j.ccr.2004.10.014 . PMID 15607961 .
- ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (diciembre de 2008). "Nuevos objetivos MITF identificados mediante una estrategia de microarrays de ADN de dos pasos" . Investigación de células pigmentarias y melanoma . 21 (6): 665–76. doi : 10.1111 / j.1755-148X.2008.00505.x . PMID 19067971 . S2CID 24698373 .
- ^ Chen Y, Farmer AA, Chen CF, Jones DC, Chen PL, Lee WH (julio de 1996). "BRCA1 es una fosfoproteína nuclear de 220 kDa que se expresa y fosforila de una manera dependiente del ciclo celular". Investigación del cáncer . 56 (14): 3168–72. PMID 8764100 .
- ^ Ruffner H, Jiang W, Craig AG, Hunter T, Verma IM (julio de 1999). "BRCA1 se fosforila en la serina 1497 in vivo en un sitio de fosforilación de la quinasa 2 dependiente de ciclina" . Biología Molecular y Celular . 19 (7): 4843–54. doi : 10.1128 / MCB.19.7.4843 . PMC 84283 . PMID 10373534 .
- ^ Wang H, Shao N, Ding QM, Cui J, Reddy ES, Rao VN (julio de 1997). "Las proteínas BRCA1 se transportan al núcleo en ausencia de suero y variantes de empalme BRCA1a, BRCA1b son tirosina fosfoproteínas que se asocian con E2F, ciclinas y quinasas dependientes de ciclina" . Oncogén . 15 (2): 143–57. doi : 10.1038 / sj.onc.1201252 . PMID 9244350 .
- ^ Shintani S, Ohyama H, Zhang X, McBride J, Matsuo K, Tsuji T, Hu MG, Hu G, Kohno Y, Lerman M, Todd R, Wong DT (septiembre de 2000). "p12 (DOC-1) es una nueva proteína asociada a quinasa 2 dependiente de ciclina" . Biología Molecular y Celular . 20 (17): 6300-7. doi : 10.1128 / MCB.20.17.6300-6307.2000 . PMC 86104 . PMID 10938106 .
- ^ a b Connor MK, Kotchetkov R, Cariou S, Resch A, Lupetti R, Beniston RG, Melchior F, Hengst L, Slingerland JM (enero de 2003). "La exportación nuclear mediada por CRM1 / Ran de p27 (Kip1) implica una señal de exportación nuclear y vincula la exportación de p27 y la proteólisis" . Biología molecular de la célula . 14 (1): 201-13. doi : 10.1091 / mbc.E02-06-0319 . PMC 140238 . PMID 12529437 .
- ^ a b Rosner M, Hengstschläger M (noviembre de 2004). "La tuberina se une a p27 y regula negativamente su interacción con el componente SCF Skp2" . La Revista de Química Biológica . 279 (47): 48707-15. doi : 10.1074 / jbc.M405528200 . PMID 15355997 .
- ^ Youn CK, Cho HJ, Kim SH, Kim HB, Kim MH, Chang IY, Lee JS, Chung MH, Hahm KS, You HJ (febrero de 2005). "La expresión de Bcl-2 suprime la actividad de reparación de errores de apareamiento mediante la inhibición de la actividad transcripcional de E2F". Biología celular de la naturaleza . 7 (2): 137–47. doi : 10.1038 / ncb1215 . PMID 15619620 . S2CID 42766325 .
- ^ Porter LA, Kong-Beltran M, Donoghue DJ (septiembre de 2003). "Spy1 interactúa con p27Kip1 para permitir la progresión G1 / S" . Biología molecular de la célula . 14 (9): 3664–74. doi : 10.1091 / mbc.E02-12-0820 . PMC 196558 . PMID 12972555 .
- ^ a b Law BK, Chytil A, Dumont N, Hamilton EG, Waltner-Law ME, Aakre ME, Covington C, Moses HL (diciembre de 2002). "La rapamicina potencia la detención del crecimiento inducida por beta del factor de crecimiento transformante en células cancerosas humanas no transformadas, transformadas por oncogén y" . Biología Molecular y Celular . 22 (23): 8184–98. doi : 10.1128 / mcb.22.23.8184-8198.2002 . PMC 134072 . PMID 12417722 .
- ^ Yeh CT, Lu SC, Chao CH, Chao ML (mayo de 2003). "Abolición de la interacción entre la quinasa 2 dependiente de ciclina y la proteína fosfatasa asociada a Cdk por un mutante KAP truncado". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 305 (2): 311–4. doi : 10.1016 / s0006-291x (03) 00757-5 . PMID 12745075 .
- ^ Hannon GJ, Casso D, Beach D (marzo de 1994). "KAP: una fosfatasa de especificidad dual que interactúa con quinasas dependientes de ciclina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (5): 1731–5. Código Bibliográfico : 1994PNAS ... 91.1731H . doi : 10.1073 / pnas.91.5.1731 . PMC 43237 . PMID 8127873 .
- ^ a b Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ (noviembre de 1993). "La proteína Cip1 que interactúa con p21 Cdk es un potente inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina G1" . Celular . 75 (4): 805–16. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90499-g . PMID 8242751 .
- ^ Wang H, Iakova P, Wilde M, Welm A, Goode T, Roesler WJ, Timchenko NA (octubre de 2001). "C / EBPalpha detiene la proliferación celular mediante la inhibición directa de Cdk2 y Cdk4". Célula molecular . 8 (4): 817-28. doi : 10.1016 / s1097-2765 (01) 00366-5 . PMID 11684017 .
- ^ Sweeney C, Murphy M, Kubelka M, Ravnik SE, Hawkins CF, Wolgemuth DJ, Carrington M (enero de 1996). "Una ciclina A distinta se expresa en las células germinales del ratón". Desarrollo . 122 (1): 53–64. PMID 8565853 .
- ^ Yang R, Morosetti R, Koeffler HP (marzo de 1997). "Caracterización de una segunda ciclina A humana que está altamente expresada en testículos y en varias líneas celulares leucémicas". Investigación del cáncer . 57 (5): 913-20. PMID 9041194 .
- ^ Müller-Tidow C, Wang W, Idos GE, Diederichs S, Yang R, Readhead C, Berdel WE, Serve H, Saville M, Watson R, Koeffler HP (abril de 2001). "La ciclina A1 interactúa directamente con B-myb y la ciclina A1 / cdk2 fosforila B-myb en residuos de serina y treonina funcionalmente importantes: regulación específica de tejido de la función B-myb" . Sangre . 97 (7): 2091–7. doi : 10.1182 / blood.v97.7.2091 . PMID 11264176 .
- ^ Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Johnson LN (noviembre de 1999). "La base estructural para la especificidad del sustrato y péptidos de reclutamiento para quinasas dependientes de ciclina". Biología celular de la naturaleza . 1 (7): 438–43. doi : 10.1038 / 15674 . PMID 10559988 . S2CID 17988582 .
- ^ a b c Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E (febrero de 1999). "La ciclina E se asocia con BAF155 y BRG1, componentes del complejo SWI-SNF de mamíferos, y altera la capacidad de BRG1 para inducir la detención del crecimiento" . Biología Molecular y Celular . 19 (2): 1460–9. doi : 10.1128 / mcb.19.2.1460 . PMC 116074 . PMID 9891079 .
- ^ a b McKenzie PP, Danks MK, Kriwacki RW, Harris LC (julio de 2003). "Disfunción de P21Waf1 / Cip1 en neuroblastoma: un nuevo mecanismo de atenuación de la detención del ciclo celular G0-G1". Investigación del cáncer . 63 (13): 3840–4. PMID 12839982 .
- ^ Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM (septiembre de 1992). "Formación y activación de un complejo ciclina E-cdk2 durante la fase G1 del ciclo celular humano". Ciencia . 257 (5077): 1689–94. Código Bibliográfico : 1992Sci ... 257.1689K . doi : 10.1126 / science.1388288 . PMID 1388288 .
- ^ Mayer C, Zhao J, Yuan X, Grummt I (febrero de 2004). "Activación dependiente de mTOR del factor de transcripción TIF-IA vincula la síntesis de ARNr a la disponibilidad de nutrientes" . Genes y desarrollo . 18 (4): 423–34. doi : 10.1101 / gad.285504 . PMC 359396 . PMID 15004009 .
- ^ Boudrez A, Beullens M, Groenen P, Van Eynde A, Vulsteke V, Jagiello I, Murray M, Krainer AR, Stalmans W, Bollen M (agosto de 2000). "Interacción mediada por NIPP1 de la proteína fosfatasa-1 con CDC5L, un regulador de empalme de pre-mRNA y entrada mitótica" . La Revista de Química Biológica . 275 (33): 25411–7. doi : 10.1074 / jbc.M001676200 . PMID 10827081 .
- ^ Henneke G, Koundrioukoff S, Hübscher U (julio de 2003). "La fosforilación de Fen1 humano por quinasa dependiente de ciclina modula su papel en la regulación de la horquilla de replicación" . Oncogén . 22 (28): 4301–13. doi : 10.1038 / sj.onc.1206606 . PMID 12853968 .
- ^ Méndez J, Zou-Yang XH, Kim SY, Hidaka M, Tansey WP, Stillman B (marzo de 2002). "La subunidad grande del complejo de reconocimiento de origen humano se degrada por proteólisis mediada por ubiquitina después del inicio de la replicación del ADN". Célula molecular . 9 (3): 481–91. doi : 10.1016 / s1097-2765 (02) 00467-7 . PMID 11931757 .
- ^ a b Yam CH, Ng RW, Siu WY, Lau AW, Poon RY (enero de 1999). "Regulación de la ciclina A-Cdk2 por el componente SCF Skp1 y la proteína F-box Skp2" . Biología Molecular y Celular . 19 (1): 635–45. doi : 10.1128 / mcb.19.1.635 . PMC 83921 . PMID 9858587 .
- ^ Ono T, Kitaura H, Ugai H, Murata T, Yokoyama KK, Iguchi-Ariga SM, Ariga H (octubre de 2000). "TOK-1, una nueva proteína de unión a p21Cip1 que mejora cooperativamente la actividad inhibidora dependiente de p21 hacia la quinasa CDK2" . La Revista de Química Biológica . 275 (40): 31145–54. doi : 10.1074 / jbc.M003031200 . PMID 10878006 .
- ^ a b Cheng A, Kaldis P, Solomon MJ (noviembre de 2000). "Desfosforilación de quinasas dependientes de ciclinas humanas por isoformas alfa y beta 2 de proteína fosfatasa tipo 2C" . La Revista de Química Biológica . 275 (44): 34744–9. doi : 10.1074 / jbc.M006210200 . PMID 10934208 .
- ^ Leng X, Noble M, Adams PD, Qin J, Harper JW (abril de 2002). "Reversión de la supresión del crecimiento por p107 mediante fosforilación directa por ciclina D1 / quinasa dependiente de ciclina 4" . Biología Molecular y Celular . 22 (7): 2242–54. doi : 10.1128 / mcb.22.7.2242-2254.2002 . PMC 133692 . PMID 11884610 .
- ^ Lacy S, Whyte P (mayo de 1997). "Identificación de un dominio p130 que media las interacciones con los complejos ciclina A / cdk 2 y ciclina E / cdk 2" . Oncogén . 14 (20): 2395–406. doi : 10.1038 / sj.onc.1201085 . PMID 9188854 .
- ^ Marti A, Wirbelauer C, Scheffner M, Krek W (mayo de 1999). "La interacción entre la ubiquitina-proteína ligasa SCFSKP2 y E2F-1 subyace en la regulación de la degradación de E2F-1". Biología celular de la naturaleza . 1 (1): 14–9. doi : 10.1038 / 8984 . PMID 10559858 . S2CID 8884226 .
Otras lecturas
- Kaldis P, Aleem E (noviembre de 2005). "Rivalidad entre hermanos del ciclo celular: Cdc2 vs. Cdk2" . Ciclo celular . 4 (11): 1491–4. doi : 10.4161 / cc.4.11.2124 . PMID 16258277 .
- Moore NL, Narayanan R, Weigel NL (febrero de 2007). "Quinasa dependiente de ciclina 2 y la regulación de la actividad del receptor de progesterona humana" . Esteroides . 72 (2): 202–9. doi : 10.1016 / j . esteroides.2006.11.025 . PMC 1950255 . PMID 17207508 .
enlaces externos
- Dependiente de ciclina + quinasa + 2 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del gen humano CDK2 en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano CDK2 en UCSC Genome Browser .