La cistationina-β-sintasa , también conocida como CBS , es una enzima ( EC 4.2.1.22 ) que en los seres humanos está codificada por el gen CBS . Cataliza el primer paso de la vía de transulfuración , desde la homocisteína a la cistationina : [5]
CBS | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CBS , HIP4, cistationina-beta-sintasa, CBSL, cistationina beta-sintasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 613381 MGI : 88285 HomoloGene : 37258 GeneCards : CBS | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 21: 43.05 - 43.08 Mb | Crónicas 17: 31,61 - 31,64 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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- L -serina + L -homocisteínaL -cystathionine + H 2 O
CBS usa el cofactor piridoxal-fosfato (PLP) y puede ser regulado alostéricamente por efectores como el omnipresente cofactor S-adenosil-L-metionina (adoMet). Esta enzima pertenece a la familia de las liasas , en concreto, las hidroliasas, que escinden los enlaces carbono-oxígeno.
CBS es una enzima multidominio compuesta por un dominio enzimático N-terminal y dos dominios CBS . El gen CBS es el locus más común de mutaciones asociadas con la homocistinuria . [6]
Nomenclatura
El nombre sistemático de esta clase de enzimas es L-serina hidro-liasa (agregando homocisteína; formadora de L-cistationina). Otros nombres de uso común incluyen:
- beta-tionasa,
- cisteína sintasa,
- L-serina hidro-liasa (agregando homocisteína),
- metilcisteína sintasa,
- serina sulfhidrasa y
- serina sulfhidrilasa.
A la metilcisteína sintasa se le asignó el número CE EC 4.2.1.23 en 1961. Una reacción secundaria de CBS provocó esto. El número CE EC 4.2.1.23 se eliminó en 1972. [7]
Estructura
La enzima humana cistationina β-sintasa es un tetrámero y comprende 551 aminoácidos con una subunidad de peso molecular de 61 kDa. Muestra una organización modular de tres módulos con el dominio hemo N-terminal seguido de un núcleo que contiene el cofactor PLP . [9] El cofactor está profundamente en el dominio hemo y está vinculado por una base de Schiff. [10] Una base de Schiff es un grupo funcional que contiene un enlace C = N con el átomo de nitrógeno conectado a un grupo arilo o alquilo . El dominio hemo está compuesto por 70 aminoácidos y parece que el hemo solo existe en CBS de mamíferos y está ausente en CBS de levadura y protozoario . En el extremo C-terminal, el dominio regulador de CBS contiene una repetición en tándem de dos dominios CBS de β-α-β-β-α, un motivo de estructura secundaria que se encuentra en otras proteínas. [9] CBS tiene un dominio inhibidor C-terminal. El dominio C-terminal de la cistationina β-sintasa regula su actividad mediante efectos tanto intrastéricos como alostéricos y es importante para mantener el estado tetramérico de la proteína. [9] Esta inhibición se alivia mediante la unión del efector alostérico , adoMet , o mediante la eliminación del dominio regulador; sin embargo, la magnitud de los efectos difiere. [9] Las mutaciones en este dominio se correlacionan con enfermedades hereditarias . [11]
El dominio hemo contiene un bucle N-terminal que se une al hemo y proporciona los ligandos axiales C52 y H65. La distancia entre el hemo y el sitio de unión de PLP sugiere que no interviene en la catálisis; sin embargo, la eliminación del dominio hemo provoca la pérdida de la sensibilidad redox , por lo que se plantea la hipótesis de que el hemo es un sensor redox. [10] La presencia de protoporfirina IX en CBS es una enzima dependiente de PLP única y solo se encuentra en CBS de mamíferos. D. melanogaster y D. discoides tienen extensiones N-terminales truncadas y por lo tanto previenen los residuos conservados del ligando hemo de histidina y cisteína . Sin embargo, la secuencia de Anopheles gambiae tiene una extensión N-terminal más larga que la enzima humana y contiene los residuos conservados del ligando hemo de histidina y cisteína como el hemo humano . Por lo tanto, es posible que CBS en los mohos del limo y los insectos sean hemoproteínas que sugieren que el dominio hemo es una innovación evolutiva temprana que surgió antes de la separación de los animales y los mohos del limo. [9] El PLP es una aldimina interna y forma una base de Schiff con K119 en el sitio activo. Entre los dominios catalítico y regulador existe un sitio hipersensible que causa la escisión proteolítica y produce una enzima dimérica truncada que es más activa que la enzima original. Tanto la enzima truncada como la enzima que se encuentra en la levadura no están reguladas por adoMet. La enzima de levadura también se activa mediante la deleción del C-terminal para producir la enzima dimérica. [9]
A finales de 2007, se han resuelto dos estructuras para esta clase de enzimas, con los códigos de acceso PDB 1JBQ y 1M54 .
Actividad enzimatica
cistationina beta-sintasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.2.1.22 | |||||||
No CAS. | 9023-99-8 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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La transulfuración, catalizada por CBS, convierte la homocisteína en cistationina , que la cistation gamma liasa convierte en cisteína . [12]
CBS ocupa una posición fundamental en el metabolismo del azufre de los mamíferos en la unión de la homocisteína , donde se toma la decisión de conservar la metionina o convertirla en cisteína a través de la vía de transulfuración . Además, la vía de transulfuración es la única vía capaz de eliminar los aminoácidos que contienen azufre en condiciones de exceso. [9]
En analogía con otras enzimas de reemplazo β, se predice que la reacción catalizada por CBS involucrará una serie de intermedios unidos a adoMet . La adición de serina da como resultado una reacción de transquifización , que forma una aldimina externa . La aldimina experimenta la abstracción de protones en el carbono α seguida de eliminación para generar un intermedio de aminoacrilato . El ataque nucleofílico del tiolato de homocisteína sobre el aminoacrilato y la reprotonación en Cα generan la aldimina externa de la cistationina . Una reacción final de transaldiminación libera el producto final, cistationina. [9] El producto final, L-cistationina, también puede formar un intermedio de aminoacrilato, lo que indica que toda la reacción de CBS es reversible. [13]
El V 0 medido de una reacción catalizada por enzimas, en general, refleja el estado estacionario (donde [ES] es constante), aunque V 0 se limita a la primera parte de una reacción, y el análisis de estas velocidades iniciales se refiere a como cinética de estado estacionario. El análisis cinético de estado estacionario de levadura CBS produce líneas paralelas. Estos resultados concuerdan con el mecanismo de ping-pong propuesto en el que la unión de serina y la liberación de agua son seguidas por la unión de homocisteína y la liberación de cistationina. Por el contrario, la cinética de la enzima en estado estacionario de CBS de rata produce líneas de intersección, lo que indica que el sustituyente β de la serina no se libera de la enzima antes de la unión de la homocisteína. [9]
Una de las reacciones alternativas que involucran CBS es la condensación de cisteína con homocisteína para formar cistationina y sulfuro de hidrógeno (H 2 S). [13] CBS produce H 2 S en el cerebro a partir de L-cisteína. Esta vía metabólica alternativa también depende de adoMet . [14]
La actividad de la enzima CBS no se encuentra en todos los tejidos y células. Está ausente en el corazón, pulmón, testículos, suprarrenales y bazo en ratas. En humanos, se ha demostrado que está ausente en el músculo cardíaco y en cultivos primarios de células endoteliales aórticas humanas. La falta de CBS en estos tejidos implica que estos tejidos son incapaces de sintetizar cisteína y que la cisteína debe obtenerse de fuentes extracelulares. También sugiere que estos tejidos podrían tener una mayor sensibilidad a la toxicidad de la homocisteína porque no pueden catabolizar el exceso de homocisteína a través de la transulfuración. [13]
Regulación
La activación alostérica de CBS por adoMet determina el destino metabólico de la homocisteína . AdoMet activa el CBS de mamífero 2,5-5 veces con una constante de disociación de 15 μM. [6] AdoMet es un activador alostérico que aumenta la V max de la reacción CBS pero no afecta la K m de los sustratos. En otras palabras, AdoMet estimula la actividad de CBS aumentando la tasa de renovación en lugar de la unión de sustratos a la enzima. [9] Esta proteína puede utilizar el morpheein modelo de regulación alostérica . [15]
La CBS humana realiza un paso crucial en la vía biosintética de la cisteína al proporcionar un punto de control regulador para AdoMet. La homocisteína, después de ser metilada en metionina , se puede convertir en AdoMet, que dona grupos metilo a una variedad de sustratos, por ejemplo, neurotransmisores , proteínas y ácidos nucleicos . AdoMet funciona como un activador alostérico de CBS y ejerce control sobre su biosíntesis: bajas concentraciones de AdoMet dan como resultado una baja actividad de CBS, canalizando así la homocisteína en el ciclo de transmetilación hacia la formación de AdoMet. Por el contrario, las altas concentraciones de adoMet canalizan la homocisteína hacia la vía de transulfuración hacia la biosíntesis de cisteína . [dieciséis]
En los mamíferos, CBS es una enzima altamente regulada, que contiene un cofactor hemo que funciona como un sensor redox, [11] que puede modular su actividad en respuesta a cambios en el potencial redox. Si la forma en reposo de CBS en la célula tiene hemo ferroso (Fe 2+ ), existe la posibilidad de activar la enzima en condiciones oxidantes mediante la conversión al estado férrico (Fe 3+ ). [9] La forma Fe 2+ de la enzima se inhibe al unirse al CO o al óxido nítrico, mientras que la actividad enzimática se duplica cuando el Fe 2+ se oxida a Fe 3+ . El estado redox del hemo depende del pH, favoreciendo la oxidación de Fe 2+ -CBS a Fe 3+ -CBS en condiciones de pH bajo. [17]
Dado que el CBS de mamífero contiene un cofactor hemo, mientras que la levadura y la enzima protozoaria de Trypanosoma cruzi no tienen cofactores hemo, los investigadores han especulado que el hemo no es necesario para la actividad del CBS. [9]
CBS está regulado a nivel transcripcional por NF-Y , SP-1 y SP-3 . Además, los glucocorticoides y el glucógeno la regulan al alza en la transcripción y la insulina la regulan a la baja . La metionina regula al alza la CBS a nivel postranscripcional.
Enfermedad humana
El síndrome de Down es una afección médica caracterizada por una sobreexpresión de cistationina beta sintasa (CBS) y un nivel bajo de homocisteína en la sangre. Se ha especulado que la sobreexpresión de cistationina beta sintasa podría ser el principal culpable de esta enfermedad (junto con la disfunción de GabaA y Dyrk1a). El fenotipo del síndrome de Down es el opuesto a la hiperhomocisteinemia (que se describe a continuación). Los inhibidores farmacológicos de CBS han sido patentados por la Fundación Jerome Lejeune (noviembre de 2011) y los ensayos (se han planificado animales y humanos).
La hiperhomocisteinemia es una condición médica caracterizada por un nivel anormalmente alto de homocisteína en la sangre. Las mutaciones en CBS son la causa más común de hiperhomocisteinemia hereditaria. Los defectos genéticos que afectan las vías enzimáticas MTHFR , MTR y MTRR / MS también pueden contribuir a niveles altos de homocisteína. Los errores innatos en CBS dan como resultado hiperhomocisteinemia con complicaciones en el sistema cardiovascular que conducen a una enfermedad arterial temprana y agresiva. La hiperhomocisteinemia también afecta a otros tres sistemas de órganos principales, incluidos el ocular, el nervioso central y el esquelético. [9]
La homocistinuria por deficiencia de CBS es un tipo especial de hiperhomocisteinemia. Es una enfermedad autosómica recesiva hereditaria, rara, que en general se diagnostica durante la infancia. Se han identificado un total de 131 mutaciones diferentes que causan homocistinuria. Una característica funcional común de las mutaciones en los dominios CBS es que las mutaciones anulan o reducen fuertemente la activación por adoMet . [16] No se ha descubierto una cura específica para la homocistinuria; sin embargo, muchas personas reciben tratamiento con altas dosis de vitamina B 6 , que es un cofactor de CBS.
Bioingeniería
La cistationina beta sintasa (CBS) participa en el desarrollo de los ovocitos . Sin embargo, se sabe poco sobre los patrones de expresión celular y regional de CBS en el ovario y la investigación ahora se centra en determinar la ubicación y expresión durante el desarrollo del folículo en los ovarios. [18]
La ausencia de cistationina beta sintasa en ratones provoca infertilidad debido a la pérdida de expresión de proteínas uterinas. [19]
Mutaciones
Es posible que los genes que controlan la expresión de la enzima CBS no funcionen con una eficacia del 100% en individuos que tienen uno de los SNP ( polimorfismos de un solo nucleótido , más comúnmente conocidos como mutaciones ) que afectan a este gen. Las variantes conocidas incluyen los SNP A360A, C699T, I278T, N212N y T42N (entre otros). Estos SNP, que tienen efectos variados sobre la eficacia de la enzima, pueden detectarse con métodos de prueba de ADN estándar.
Ver también
- Homocistinuria
- Cisteína
- Metabolismo
- Aminoácidos
- S-adenosil-L-metionina
- Hemo
Referencias
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enlaces externos
- Página principal de CBS en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado
- Cistationina beta-sintasa en BRENDA: El Sistema Integral de Información de Enzimas [ enlace muerto permanente ]
- Cistationina beta-sintasa: entrada del banco de datos de proteínas