La cadena ligera del citocromo b-245 es una proteína que en humanos está codificada por el gen CYBA involucrado en la producción de superóxido y fagocitosis. [5]
• Regulación positiva del proceso biosintético de especies reactivas de oxígeno • Respuesta celular a la sustancia orgánica • Regulación positiva de la fagocitosis • Ensamblaje del complejo de citocromo • Respuesta a la interleucina-1 • Regulación positiva de la proliferación de células endoteliales • Procesamiento de antígenos y presentación del antígeno peptídico exógeno a través del MHC de clase I , Dependiente de TAP • regulación de la liberación del ión calcio secuestrado en el citosol • respuesta celular al factor de necrosis tumoral • respuesta celular al compuesto cíclico orgánico • regulación negativa de la filtración glomerular por angiotensina • hipertrofia del músculo liso • regulación positiva de la respuesta de defensa a la bacteria • célula homeostasis redox • proceso metabólico de especies reactivas de oxígeno • generación de anión superóxido • explosión respiratoria • regulación de la presión arterial • respuesta celular al estímulo mecánico • regulación positiva del crecimiento celular • vía de señalización del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular • respuesta a los niveles de nutrientes • res celular ponse a la radiación gamma • regulación positiva de la producción de interleucina-6 • regulación positiva de la producción del factor de necrosis tumoral • respuesta celular al estímulo de aminoácidos • proceso biosintético del peróxido de hidrógeno • regulación positiva de la vía de señalización del receptor 2 tipo toll • regulación positiva de la generación del anión superóxido • respuesta inmune innata • respuesta inflamatoria • regulación positiva de la secreción de moco • respuesta a drogas • respuesta celular a la glucosa estímulo • superóxido metabólica proceso • regulación positiva de la proliferación celular del músculo liso • respuesta a la aldosterona • regulación positiva de NAD (P) H oxidasa actividad • respuesta celular a la L-glutamina • respuesta a la hipoxia • respuesta celular a la angiotensina • respuesta a la actividad • desgranulación de neutrófilos • respuesta celular al estrés oxidativo • cadena de transporte de electrones • regulación positiva de la presión arterial
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
1535
13057
Ensembl
ENSG00000051523
ENSMUSG00000006519
UniProt
P13498
Q61462
RefSeq (ARNm)
NM_000101
NM_001301284 NM_007806
RefSeq (proteína)
NP_000092
NP_001288213 NP_031832
Ubicación (UCSC)
Crónicas 16: 88,64 - 88,65 Mb
Crónicas 8: 122,42 - 122,43 Mb
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El citocromo b-245 está compuesto por una cadena ligera (alfa) y una cadena pesada (beta). Este gen codifica la subunidad alfa ligera, que se ha propuesto como componente principal del sistema microbicida oxidasa de los fagocitos. Las mutaciones en este gen están asociadas con la enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva (EGC), que se caracteriza por la incapacidad de los fagocitos activados para generar superóxido, que es importante para la actividad microbicida de estas células. [6]
Descubrimiento
La proteína p22phox (phox para la oxidasa fagocítica) se identificó por primera vez en 1987 durante la purificación del citocromo b-245mv de neutrófilos humanos. [7] Unos años antes, este citocromo b de bajo potencial, también llamado citocromo b558 (cytb) debido a sus propiedades espectrales, se demostró como el componente principal del complejo microbicida nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa en los fagocitos. [8] [9] [10] Cytb, el elemento redox del complejo NADPH oxidasa, es un heterodímero de membrana compuesto por dos subunidades: p22phox (también llamado subunidad alfa o pequeña o cadena ligera de cytb) y gp91phox (renombrado NOX2 en la década de 2000) o la subunidad beta o de cadena pesada o grande. Mediante el cribado de una biblioteca de ADNc construida a partir de células de leucemia promielocítica humana, Parkos et al. aisló un ADNc correspondiente a la cadena ligera de cytb. [11] La importancia de la función de p22phox se puso de manifiesto con el descubrimiento de la enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva causada por mutaciones en CYBA y que conduce a la ausencia de expresión de cytb en los fagocitos. [5]
Gene
El gen CYBA humano (número OMIM 233690) que codifica la proteína p22phox está ubicado en el brazo largo del cromosoma 16 en la posición 24 (16q24: 88,643,288 a 88,651,084, OMIM 608508), que contiene 6 exones, 5 intrones y abarca 8.5kb (Fig.1 ). Una actualización de la región promotora de CYBA contiene TATA, cajas CCAC, Sp1, interferón-y sitios de factor B nuclear. [12] El ADNc de p22phox también se clonó en células de músculo liso vascular de rata (CMLV) y mostró que el gen de la rata era homólogo a los genes humanos y de ratón. [13] El ARNm humano de P22phox es de 0,8 kb y tiene una expresión constitutiva en una variedad de tipos de células. La expresión de P22phox no está relacionada con la expresión de la transcripción de NOX2, lo que sugiere que ambas subunidades tienen un proceso de transcripción independiente. [14] [15]
Estructura y función de las proteínas
P22phox es una proteína transmembrana que contiene 195 aminoácidos y que tiene una masa molecular de 22,0 kDa. Se asocia con NOX2 y NOX1, NOX3 y NOX4 en un complejo 1: 1 y tiene una expresión ubicua. El principal papel fisiológico de p22phox es contribuir a la maduración y estabilización del heterodímero que forma con las enzimas NOX (NOX1–4) para producir especies reactivas de oxígeno (ROS). La asociación de NOX con p22phox en el retículo endoplásmico tardío parece ser un requisito previo para la localización del heterodímero en compartimentos de membrana específicos, como vesículas perinucleares para NOX4 y membranas plasmáticas en el caso de NOX1, 2 y 3. [16] [17] [18] [19] Se ha destacado la importancia de algunas secuencias de p22phox para su interacción con los NOX. [20] El perfil hidropático de p22phox deducido de la secuencia del gen es compatible con al menos dos (posiblemente tres o cuatro) pasajes transmembrana. [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] Sin embargo, los más probables son los dos o cuatro modelos que atraviesan la membrana porque son compatibles con una ubicación citosólica tanto del N- como del Cola C-terminal de p22phox. Una región rica en poliprolina (PRR) (secuencia de K149 a E162) en el extremo C-terminal de p22phox contiene un motivo consenso PxxP que interactúa con los dominios SH3 (homología 3 de SRC) de p47phox durante el ensamblaje de NADPH oxidasa en fagocitos. [23] [28] [29] [30] Esta secuencia rica en PRR también interactúa con el organizador citosólico NOXO1 homólogos de p47phox expresado en células no fagocíticas, durante la activación de NADPH oxidasas (NOX1, NOX2 y NOX3), excepto NOX4, que se expresa constitutivamente. [31] [32] La fosforilación de Thr147 cerca de la región PRR de p22phox mejora la actividad de NADPH oxidasa al promover la unión de p47phox en los fagocitos. [33] Las ROS generadas por NOX2-p22phox (o cytb) en los fagocitos son microbicidas y pueden matar microorganismos durante las infecciones. El p22phox asociado con NOX2 también se encuentra en el cerebro y especialmente en la microglía. La producción anárquica de ROS por estas células está involucrada en el proceso patológico de las enfermedades degenerativas. [34] [35] P22phox se puede asociar con NOX1, NOX3 y NOX4 en varias células y tejidos, pero el nivel de producción de ROS es mucho menor que el producido en los fagocitos por cytb. En este caso, los ROS se consideran mensajeros de señalización en lugar de productos tóxicos. La generación excesiva de ROS por las enzimas NOX se ha relacionado con una variedad de enfermedades que incluyen enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis e hipertensión, diabetes, enfermedad neurodegenerativa y lesión por isquemia / reperfusión. [34] NOX1, NOX2 y NOX4, que requieren que p22phox sea funcional, son contribuyentes importantes de ROS en los tejidos y especialmente en las células vasculares. Por lo tanto, la variabilidad de la producción de ROS por los NOX podría influir en el riesgo de tales enfermedades, aunque el aumento del estrés oxidativo por sobreexpresión de p22phox no se ha caracterizado funcionalmente ni atribuido a un miembro particular de la familia de NOX.
Relevancia clínica de las mutaciones
Las mutaciones en CYBA o CYBB, que codifican p22phox o NOX2, respectivamente, conducen a enfermedad granulomatosa crónica debido a la ausencia de cytb en ambos casos. [14] Esto significa que la síntesis de ambas subunidades es esencial para la maduración de cytb. [36] La EGC es un trastorno hereditario poco común en el que las células fagocíticas no pueden matar los patógenos durante una infección. Los pacientes sufren infecciones graves y recurrentes en la infancia. En realidad, el tratamiento principal es la profilaxis antibiótica y antifúngica. El trasplante alogénico de médula ósea es posible y la terapia genética se encuentra actualmente en desarrollo. [37] La forma de CGD más frecuente es la CGD ligada al cromosoma X causada por mutaciones en CYBB (60% de los casos). [38] Las mutaciones en el gen CYBA que codifica p22phox son extremadamente raras (alrededor del 6%) y conducen a AR-CGD220. Sin embargo, en países como Turquía, Túnez, Marruecos y Jordania, la herencia AR puede ser la forma predominante debido a la alta tasa de consanguinidad. [39] [40] [41] [42] En 2010, se identificaron 55 mutaciones diferentes de CYBA. [43] La mayoría de las mutaciones CYBA dan como resultado la ausencia de expresión de p22phox (AR-CGD220). La única mutación sin sentido que conduce a una expresión normal de una proteína p22phox no funcional es Pro156Gln (AR-CGD22 +) ubicada en la cola citosólica C-terminal potencial de p22phox. [44] Esta mutación en el PRR de p22phox interrumpió la interacción entre p22phox y p47phox, lo que confirma la importancia de este dominio en la activación de la oxidasa en los neutrófilos. Dado que p22phox es ubicuo y está asociado con diferentes NOX, podría ser lógico que los pacientes con EGC sufran las consecuencias de la ausencia de expresión de p22phox en los tejidos. Sin embargo, está lejos de ser evidente. Una posibilidad podría ser que los seres humanos puedan compensar la ausencia de p22phox y / o NOX en células y tejidos distintos de los fagocitos. Dada la rareza de los formularios AR-CGD220, es difícil establecer información sobre la gravedad de este tipo de EGC. Se ha encontrado una relación entre la presencia de producción residual de ROS y la supervivencia de los pacientes con EGC. [45] En caso de mutaciones CYBA que conducen a la ausencia de p22phox, la expresión de NOX2 también está ausente y desactiva el citocromo b558, el elemento redox del complejo NADPH oxidasa. Por tanto, estas mutaciones se comportan de forma similar a la X-CGD grave. Se ha descrito la caracterización molecular y fenotípica de una cepa de ratón deficiente en p22phox con la mutación sin sentido Tyr121His en CYBA. [46] La deficiencia de p22phox da como resultado las características clínicas y biológicas de la EGC, así como un grave trastorno del equilibrio en estos ratones. Como el sitio de expresión de p22phox está en el oído interno, se ha propuesto que p22phox participa en el control de la organogénesis vestibular. Además, las mutaciones de NOX3 en ratones con cabeza inclinada se asociaron con defectos vestibulares. [47] [48] Sin embargo, la relevancia in vivo de p22phox para la función NOX3 sigue siendo incierta porque los pacientes con AR-CGD220 no padecen disfunción vestibular (datos personales). Una posibilidad podría ser que el cerebro humano pueda compensar el defecto de equilibrio. En ratas Matsumoto Eosinofilia Shinshu (MES), una mutación de pérdida de función en CYBA fue responsable de eosinofilia sanguínea grave y espontánea. [49] Estas ratas sufrieron un defecto de equilibrio debido a una fuga de otoconia en el oído interno, como los ratones nmf333. Además, las ratas MES retuvieron una defensa inmune innata normal contra la infección por Staphylococcus aureus probablemente debido a la hipereosinofilia. Sin embargo, se desconocen los mecanismos por los que las mutaciones de CYBA provocan eosinofilia.
Relevancia clínica de los polimorfismos de un solo nucleótido
A diferencia de CYBB, CYBA admite un número relativamente alto de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que podrían influir en el nivel de generación de ROS. Estos SNP se asociaron principalmente con enfermedades cardiovasculares como la hipertensión, [50] enfermedad de las arterias coronarias (EAC), enfermedad coronaria (CHD) [51] [52] y también enfermedades isquémicas cerebrales. [53] [54] El primero y más ampliamente estudiado es el polimorfismo C242T que se localiza en el exón 4 en la posición 214 del ATG y da como resultado una sustitución no conservadora de His72 por un Tyr. [5] Inoue y col. descubrió por primera vez que el alelo T del polimorfismo C242 podría tener un efecto protector contra la CAD. [55] A pesar de algunas pruebas del efecto de este polimorfismo en la generación de ROS a nivel celular, la asociación del polimorfismo CYBA C242T con enfermedades cardiovasculares se ha informado ampliamente, pero con resultados contradictorios. [52] El análisis de SNP único puede explicar las discrepancias entre los estudios de asociación CYBA. Un enfoque global como el análisis de haplotipos es probablemente un mejor enfoque para comprender el impacto de la variabilidad genética de CYBA en las enfermedades. [56] [57] [58] Las variantes de CYBA junto con el análisis de polimorfismo del metabolismo de los lípidos o los genes de la vía oxidante del estrés también son de gran interés. [59] [60] [61] Sin embargo, para futuras investigaciones sobre el efecto de estos polimorfismos, es crucial que el número de pacientes en estudio proporcione suficiente poder estadístico. Además, los estudios genéticos que incluyen el control de factores externos deben ser sumamente informativos. Por último, desde 2010 se han publicado nueve metanálisis chinos del polimorfismo C242T en relación con la EAC, [62] [63] [64] [65] [66] hipertensión [50] aterosclerosis o diabetes y sus complicaciones [54] y enfermedades cerebrovasculares isquémicas. [53] [54] Los resultados de estos metanálisis fueron controvertidos. Varios factores podrían influir en estos datos: la estrategia de búsqueda, la identificación de estudios relevantes (sesgo de publicación), el análisis estadístico con muestreo suficiente, la prevalencia del polimorfismo estudiado en la población estudiada [frecuencia de alelos menores (MAF)] y el tipo de la población (basada en la población o no, por ejemplo). Los resultados de estos metanálisis deben confirmarse con muestras más grandes. Además, un metanálisis basado en datos de estudios de asociación de todo el genoma será de gran interés en el futuro.
Notas
Referencias
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enlaces externos
Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P13498 (cadena ligera del citocromo b-245) en PDBe-KB .