El transcrito 3 inducible por daños en el ADN , también conocido como proteína homóloga C / EBP (CHOP) , es un factor de transcripción proapoptótico codificado por el gen DDIT3 . [5] [6] Es un miembro de la familia de factores de transcripción de unión al ADN CCAAT / proteína de unión a potenciador (C / EBP) . [6] La proteína funciona como un inhibidor negativo dominante al formar heterodímeros con otros miembros de C / EBP, lo que evita su actividad de unión al ADN. La proteína está implicada en la adipogénesis y la eritropoyesis , y tiene un papel importante en el estrés celular. respuesta. [6]
DDIT3 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | DDIT3 , CEBPZ, CHOP, CHOP-10, CHOP10, GADD153, transcripción 3 inducible por daño en el ADN, transcripción 3 inducible por daño en el ADN, C / EBPzeta, AltDDIT3 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 126337 MGI : 109247 HomoloGene : 3012 GeneCards : DDIT3 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 57,52 - 57,52 Mb | Crónicas 10: 127,29 - 127,3 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
Se sabe que las proteínas C / EBP tienen una estructura C-terminal conservada , dominio de cremallera de leucina básico (bZIP), que es necesario para la formación de homodímeros o heterodímeros capaces de unirse al ADN con otras proteínas o miembros de la familia de proteínas C / EBP. [7] CHOP es una proteína relativamente pequeña (29 kDa) que se diferencia de la mayoría de las proteínas C / EBP en varias sustituciones de aminoácidos, lo que afecta su capacidad de unión al ADN. [8]
Regulación y función
Debido a una variedad de interacciones reguladoras ascendentes y descendentes, CHOP juega un papel importante en la apoptosis inducida por estrés del ER causada por una variedad de estímulos como infecciones microbianas o virales patógenas , inanición de aminoácidos, estrés mitocondrial, enfermedades neurológicas y enfermedades neoplásicas .
En condiciones fisiológicas normales, CHOP está presente de forma ubicua en niveles muy bajos. [9] Sin embargo, bajo condiciones abrumadoras de estrés ER , la expresión de CHOP aumenta bruscamente junto con la activación de vías apoptóticas en una amplia variedad de células. [8] Esos procesos están regulados principalmente por tres factores: proteína quinasa de retículo endoplásmico quinasa similar al ARN (PERK), factor de transcripción activador 6 (ATF6) e inositol que requiere proteína 1 (IRE1α) [10] [11]
Vías regulatorias ascendentes
Durante el estrés del RE , CHOP se induce principalmente a través de la activación de las vías integradas de respuesta al estrés a través de la posterior fosforilación descendente de un factor de iniciación de la traducción, el factor de iniciación eucariota 2α (eIF2α) y la inducción de un factor de transcripción, el factor de transcripción de activación 4 ( ATF4 ), [12] que converge en los promotores de genes diana, incluido CHOP.
La respuesta al estrés integrada, y por lo tanto la expresión de CHOP, puede ser inducida por
- inanición de aminoácidos a través del control general no reprimible-2 ( GCN2 ) [13]
- Infección viral a través de quinasas específicas de vertebrados - proteína quinasa activada por ARN de doble cadena (PKR) [14]
- deficiencia de hierro a través de la quinasa inhibidora regulada por hemo ( HRI ) [15]
- El estrés de la acumulación de proteínas desplegadas o mal plegadas en el RE activa la respuesta de estrés integrada a través de la proteína quinasa del retículo endoplásmico quinasa similar al ARN ( PERK ). [dieciséis]
Bajo estrés del RE, la proteína transmembrana activada ATF6 se transloca al núcleo e interactúa con los elementos de respuesta de ATF / cAMP y los elementos de respuesta al estrés del RE, [17] uniendo los promotores e induciendo la transcripción de varios genes involucrados en la respuesta de la proteína desplegada (incluyendo CHOP, XBP1 y otros). [18] [19] Por lo tanto, ATF6 activa la transcripción de CHOP y XBP-1 , mientras que XBP-1 también puede regular al alza la expresión de CHOP. [20]
El estrés ER también estimula la actividad de la proteína transmembrana IRE1α. [21] Tras la activación, IRE1α empalma los intrones de ARNm de XBP-1 para producir una proteína XBP-1 madura y activa, [22] que regula al alza la expresión de CHOP [23] [24] [25] IRE1α también estimula la activación de la apoptótica- quinasa de señalización-1 (ASK1) , que luego activa las quinasas posteriores, la quinasa Jun-N-terminal (JNK) y la proteína quinasa activada por mitógenos p38 ( p38 MAPK ), [26] que participan en la inducción de la apoptosis junto con CHOP. [27] La familia de quinasas P38 MAP fosforila Ser78 y Ser81 de CHOP, lo que induce la apoptosis celular. [28] Además, los estudios de investigación encontraron que los inhibidores de JNK pueden suprimir la regulación positiva de CHOP, lo que indica que la activación de JNK también está involucrada en la modulación de los niveles de CHOP. [29]
Vías aguas abajo
Inducción de la apoptosis a través de la vía dependiente de las mitocondrias
Como factor de transcripción, CHOP puede regular la expresión de muchos genes antiapoptóticos y proapoptóticos , incluidos genes que codifican las proteínas de la familia BCL2 , GADD34 y TRB-3 . [30] [31] En la vía apoptótica inducida por CHOP, CHOP regula la expresión de la familia de proteínas BCL2 , que incluye proteínas antiapoptóticas ( BCL2 , BCL-XL , MCL-1 y BCL-W ) y proteínas proapoptóticas (BAK, BAX , BOK, BIM , PUMA y otros). [32] [33]
Bajo estrés ER, CHOP puede funcionar como un activador o represor transcripcional . Forma heterodímeros con otros factores de transcripción de la familia C / EBP a través de interacciones del dominio bZIP para inhibir la expresión de genes que responden a los factores de transcripción de la familia C / EBP, al tiempo que mejora la expresión de otros genes que contienen un elemento que actúa en cis de ADN de 12-14 pb específico. . [34] CHOP puede regular negativamente las expresiones de las proteínas BCL2 antiapoptóticas y aumentar la expresión de las proteínas proapoptóticas (expresión BIM, BAK y BAX). [35] [36] BAX-BAK oligomerización provoca citocromo c y factor inductor de apoptosis (AIF) de liberación de las mitocondrias, causando finalmente la muerte celular . [37]
La pseudoquinasa TRB3 está regulada positivamente por el factor de transcripción inducible por estrés del ER, ATF4-CHOP . [38] CHOP interactúa con TRB3, lo que contribuye a la inducción de apoptosis. [39] [40] [41] La expresión de TRB3 tiene una capacidad proapoptótica. [42] [43] Por lo tanto, CHOP también regula la apoptosis regulando positivamente la expresión del gen TRB3.
Inducción de la apoptosis a través de la vía de los receptores de la muerte
La apoptosis mediada por receptores de muerte se produce mediante la activación de ligandos de muerte (Fas, TNF y TRAIL) y receptores de muerte . Tras la activación, la proteína receptora, la proteína del dominio de muerte asociada a Fas , forma un complejo de señalización que induce la muerte , que activa la cascada de caspasa corriente abajo para inducir la apoptosis . [44]
La vía PERK-ATF4-CHOP puede inducir la apoptosis uniéndose a los receptores de muerte y regulando positivamente la expresión del receptor de muerte 4 (DR4) y DR5 . CHOP también interactúa con el factor de transcripción fosforilado JUN para formar un complejo que se une a la región promotora de DR4 en las células de cáncer de pulmón. [44] El dominio N-terminal de CHOP interactúa con JUN fosforilado para formar un complejo que regula la expresión de DR4 y DR5 . [44] CHOP también regula al alza la expresión de DR5 al unirse a la región 5 'del gen DR5. [45]
En condiciones de estrés prolongado del RE, la activación de la vía PERK-CHOP permitirá que los niveles de proteína DR5 aumenten, lo que acelera la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC) y activa la caspasa-8 , [46] que conduce a la apoptosis [47]
Inducción de la apoptosis a través de otras vías descendentes
Además, CHOP también media la apoptosis aumentando la expresión del gen ERO1α (ER reductasa) [10] , que cataliza la producción de H2O2 en el ER . El estado altamente oxidado del RE da como resultado una fuga de H2O2 al citoplasma, lo que induce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y una serie de reacciones apoptóticas e inflamatorias . [10] [48] [49] [50]
La sobreexpresión de CHOP puede provocar la detención del ciclo celular y provocar la apoptosis celular. Al mismo tiempo, la apoptosis inducida por CHOP también puede desencadenar la muerte celular al inhibir la expresión de la proteína reguladora del ciclo celular, p21 . La proteína p21 inhibe la fase G1 del ciclo celular y también regula la actividad de factores pre-apoptóticos. La relación CHOP-p21 identificada puede desempeñar un papel en el cambio del estado celular de la adaptación al estrés del RE hacia la actividad pre-apoptótica. [51]
En la mayoría de las condiciones, CHOP puede unirse directamente a los promotores de genes relacionados corriente abajo . Sin embargo, en condiciones específicas, CHOP puede cooperar con otros factores de transcripción para afectar la apoptosis. Estudios recientes han demostrado que el atanogén 5 (Bag5) asociado a Bcl-2 se sobreexpresa en el cáncer de próstata e inhibe la apoptosis inducida por estrés del ER. La sobreexpresión de Bag5 da como resultado una disminución de la expresión de CHOP y BAX y un aumento de la expresión del gen Bcl-2 . [52] La sobreexpresión de Bag5 inhibió la apoptosis inducida por estrés del ER en la respuesta de la proteína desplegada al suprimir PERK - eIF2 - ATF4 y mejorar la actividad de IRE1 - Xbp1 . [53]
En general, los objetivos posteriores de CHOP regulan la activación de las vías apoptóticas, sin embargo, los mecanismos de interacción molecular detrás de esos procesos aún no se han descubierto.
Interacciones
Se ha demostrado que la transcripción 3 inducible por daños en el ADN interactúa con [proteínas]:
- ATF3 , [54]
- C-Fos , [55]
- C-jun [55] y
- CEBPB , [56] [57]
- CSNK2A1 , [58]
- JunD , [55] y
- RPS3A . [59]
Significación clínica
Papel en la infección microbiana
Se habían identificado vías de apoptosis inducidas por CHOP en células infectadas por
- Circovirus porcino tipo 2 (vía PERK-eIF2α-ATF4 -CHOP-BCL2) [60]
- VIH (vía XBP-1-CHOP-Caspasa 3/9) [61] [62]
- Virus de la bronquitis infecciosa (vía PERK-eIF2α-ATF4 / PKR-eIF2α-ATF4) [63]
- M. tuberculosis (vía PERK-eIF2α-CHOP) [64] [65]
- Helicobacter pylori (vía PERK-CHOP o PKR-eIF2α-ATF4) [66]
- Escherichia coli (vía CHOP-DR5-Caspasa 3/8) [67]
- Shigella dysenteriae (vía p38-CHOP-DR5) [68]
Dado que CHOP tiene un papel importante en la inducción de la apoptosis durante la infección, es un objetivo importante para futuras investigaciones que ayudarán a profundizar la comprensión actual de la patogénesis y potencialmente brindarán una oportunidad para la invención de nuevos enfoques terapéuticos . Por ejemplo, los inhibidores de moléculas pequeñas de la expresión de CHOP pueden actuar como opciones terapéuticas para prevenir el estrés del RE y las infecciones microbianas. La investigación ha demostrado que los inhibidores de moléculas pequeñas de la vía PERK-eIF2α limitan la replicación del virus PCV2 . [60]
Papel en otras enfermedades
La regulación de la expresión de CHOP juega un papel importante en las enfermedades metabólicas y en algunos cánceres a través de su función como mediadora de la apoptosis. La regulación de la expresión de CHOP podría ser un enfoque potencial para afectar a las células cancerosas mediante la inducción de apoptosis. [51] [29] [44] [69] En el epitelio intestinal, se ha demostrado que la CHOP está regulada a la baja en condiciones inflamatorias (en enfermedades inflamatorias del intestino y modelos experimentales de colitis). En este contexto, CHOP parece regular más el ciclo celular que los procesos apoptóticos. [70]
Las mutaciones o fusiones de CHOP (por ejemplo, con FUS para formar FUS-CHOP ) pueden causar liposarcoma mixoide . [49]
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enlaces externos
- DDIT3 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .