La adipogénesis es la formación de adipocitos (células grasas) a partir de células madre. [1] Implica 2 fases, determinación y diferenciación terminal. La determinación consiste en que las células madre mesenquimales se comprometan con las células precursoras de adipocitos, también conocidas como preadipocitos, que pierden el potencial de diferenciarse a otros tipos de células, como condrocitos , miocitos y osteoblastos . [2] La diferenciación terminal es que los preadipocitos se diferencian en adipocitos maduros. Los adipocitos pueden surgir de preadipocitos residentes en el tejido adiposo o de células progenitoras derivadas de la médula ósea que migran al tejido adiposo. [3]
Introducción
Los adipocitos juegan un papel vital en la homeostasis energética y procesan la mayor reserva de energía como triglicerol en el cuerpo de los animales. [4] Los adipocitos permanecen en un estado dinámico, comienzan a expandirse cuando la ingesta energética es mayor que el gasto y se movilizan cuando el gasto energético excede la ingesta. Este proceso está altamente regulado por hormonas contrarreguladoras a las que estas células son muy sensibles. La hormona insulina promueve la expansión, mientras que las hormonas contrarias epinefrina , glucagón y ACTH promueven la movilización. La adipogénesis es un proceso de diferenciación celular estrictamente regulado, en el que las células madre mesenquimales se comprometen con preadipocitos y preadipocitos que se diferencian en adipocitos. La diferenciación celular es un cambio de los patrones de expresión génica que altera la expresión genética multipotente a la expresión génica específica del tipo celular. Por tanto, los factores de transcripción son cruciales para la adipogénesis. Los factores de transcripción, el receptor γ activado por el proliferador de peroxis (PPARγ) y las proteínas de unión al potenciador de CCAAT (C / EBP) son los principales reguladores de la adipogénesis. [5] En comparación con las células de otro linaje, la diferenciación in vitro de las células grasas es auténtica y recapitula la mayor parte del rasgo característico de la diferenciación in vivo. Las características clave de los adipocitos diferenciados son la detención del crecimiento, el cambio morfológico, la alta expresión de genes lipogénicos y la producción de adipocinas como adiponectina , leptina , resistina (en el ratón, no en humanos) y TNF-alfa .
Diferenciación
Los estudios in vitro sobre diferenciación han utilizado el linaje de preadipocitos precomprometidos, como la línea celular 3T3-L1 y 3T3-F442A, o preadipocitos aislados de la fracción estroma-vascular del tejido adiposo blanco. La diferenciación in vitro es un proceso muy ordenado. En primer lugar, los preadipocitos en proliferación detienen el crecimiento generalmente mediante inhibición por contacto. La detención del crecimiento seguida de los eventos más tempranos, incluido un cambio morfológico del preadipocito de la forma de fibroblasto a la forma redonda y la inducción de los factores de transcripción C / EBPβ y C / EBPδ . La segunda fase de la detención del crecimiento es la expresión de dos factores de transcripción clave PPARγ y C / EBPα que promueven la expresión de genes que confieren las características de los adipocitos maduros. Estos genes incluyen proteína de adipocitos (aP2) , receptor de insulina, glicerofosfato deshidrogenasa, ácido graso sintasa, acetil CoA carboxilasa, transportador de glucosa tipo 4 (Glut 4), etc. [6] A través de este proceso, las gotitas de lípidos se acumulan en el adipocito . Sin embargo, las líneas celulares de preadipocitos tienen dificultades para diferenciarse en adipocitos. Los preadipocitos muestran marcadores de superficie CD45 - CD31 - CD34 + CD29 + SCA1 + CD24 + que pueden proliferar y diferenciarse a adipocitos in vivo. [7]
Modelos de diferenciación in vitro
Línea celular | Origen | Protocolo de diferenciación | ||
---|---|---|---|---|
Preadipocitos comprometidos | ||||
3T3-L1 | Subclon de Swiss 3T3 [8] | FBS + I + D + M | ||
3T3-F442A | Subclon de Swiss 3T3 [9] | FBS + I | ||
Ob17 | Adipocitos diferenciados de almohadilla de grasa del epidídimo de ratones C57BL / 6J ob / ob ratones [10] | FBS + I + T3 | ||
TA1 | Subclon de C3H10T1 / 2 [11] | FBS + D + I | ||
30A5 | Subclon de C3H10T1 / 2 [12] | FBS + D + M + I | ||
1246 | Subclon adipogénico de la línea celular de teratocarcinoma de ratón CH3 T984 [13] | D + M + I | ||
No comprometido con potencial adipogénico | ||||
NIH3T3 | Células embrionarias de ratón suizo de los NIH [14] | Expresión ectópica de PPAR-gamma , C / EBP-alfa o C / EBP-beta + D + M + I | ||
Suiza 3T3 | Células embrionarias de ratón suizo [15] | Expresión ectópica de C / EBP-alfa | ||
Balb / 3T3 | Células embrionarias de ratón Balb / c [16] | Expresión ectópica de C / EBP-alfa | ||
C3H 10T1 / 2 | Células embrionarias de ratón C3H [17] | Ligando PPAR-gamma | ||
Kusa 4b10 | línea celular del estroma de la médula ósea de ratón [18] | FBS + I + D + M | ||
C2C12 | Músculos del muslo de ratones C3H [19] | Tiazolidinedionas | ||
G8 | Músculos de las extremidades posteriores de un ratón fetal suizo webster [20] | Expresión ectópica de PPAR-gamma + CEBP / alpha + D + I | ||
FBS = suero fetal bovino, D = dexametasona, I = insulina, M = metilisobutilxantina T3 = triyodotironina |
Regulaciones transcripcionales
PPARγ
PPARγ es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares y es el regulador principal de la adipogénesis. PPARγ se heterodimeriza con el receptor de retinoides X (RXR) y luego se une al ADN, que activa los promotores de los genes posteriores. PPARγ induce genes específicos de células grasas, que incluyen aP2, adiponectina y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) . La activación de PPARg tiene efectos sobre varios aspectos de las características de los adipocitos maduros, como cambios morfológicos, acumulación de lípidos y adquisición de sensibilidad a la insulina. [21] PPARγ es necesario y suficiente para promover la diferenciación de las células grasas. Se requiere PPARγ para la diferenciación de células madre embrionarias (células ME) a adipocitos . [22] La expresión de PPARγ en sí es suficiente para convertir fibroblasto en adipocitos in vitro. [23] Se ha demostrado que otros factores proadipogénicos como C / EBP y factores similares a Krüppel (KLF) inducen el promotor PPARγ . Además, también se requiere PPARγ para mantener la expresión de genes que caracterizan al adipocito maduro. [24] Tiazolidinedionas (TZD), agentes antidiabéticos que utilizaron bien el cóctel de diferenciación in vitro, promoviendo la actividad de PPARγ .
C / EBP
Los C / EBP , factores de transcripción, son miembros de la clase de cremalleras de leucina básica. El cAMP, un inductor de la adipogénesis, puede promover la expresión de C / EBPβ y C / EBPδ . [25] En la etapa inicial de diferenciación, se cree que el aumento transitorio de los niveles de ARNm y proteínas de C / EBPβ y C / EBPδ activa los factores de transcripción adipogénicos, PPARγ y C / EBPα . PPARγ y C / EBPα pueden retroalimentarse para inducir la expresión entre sí, así como sus genes posteriores . [26] C / EBPα también juega un papel importante en la sensibilidad a la insulina de los adipocitos. [27] Sin embargo, C / EBPγ suprime la diferenciación que podría deberse a la inactivación por C / EBPβ .
Cascada transcripcional
Aunque PPARγ y C / EBPα son reguladores maestros de la adipogénesis, otros factores de transcripción funcionan en la progresión de la diferenciación. El factor de determinación y diferenciación de adipocitos 1 (ADD1) y la proteína de unión del elemento regulador de esterol 1 (SREBP1) pueden activar PPARγ mediante la producción de un ligando de PPARγ endógeno o promover directamente la expresión de PPARγ . La proteína de unión al elemento que responde a cAMP promueve la diferenciación, mientras que la activación de PPARγ y C / EBPα también responde a la regulación negativa. El factor de unión al factor de células T / potenciador linfoide (TCF / LEF) , [28] GATA2 / 3, [29] receptor de ácido retinoico α, [30] y SMAD6 / 7 [31] no afectan la expresión de C / EBPβ y C / EBPδ pero inhiben la inducción de PPARγ y C / EBPα .
Otras regulaciones
Los productos del sistema endocrino como la insulina , IGF-1 , cAMP , glucocorticoide y triyodotironina inducen eficazmente la adipogénesis en los preadipocitos. [32] [33] [34]
Insulina e IGF1
La insulina regula la adipogénesis a través de la señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) . La insulina / IGF1 promueve los factores de transcripción de inducción que regulan la diferenciación terminal.
Señalización Wnt
La señalización de Wnt / β-catenina suprime la adipogénesis, al promover la diferenciación de las células madre mesenquimales en miocitos y osteocitos pero bloqueando el compromiso con el linaje adipocítico. [35] Wnt / β-catenina inhibe la diferenciación de preadipocitos al inhibir la inducción de PPARγ y C / EBPα .
BMP
Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGFβ). La BMP2 puede estimular la determinación de células multipotentes o inducir la osteogénesis a través de diferentes heterómeros del receptor. [36] Las BMP también promueven la diferenciación de preadipocitos.
Células senescentes
Se ha demostrado que las células progenitoras adiposas senescentes en el tejido adiposo subcutáneo suprimen la diferenciación adipogénica. [37] La adipogénesis reducida en personas obesas se debe a un aumento de las células senescentes en el tejido adiposo en lugar de un número reducido de células madre / progenitoras. [38]
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