Daclizumab (nombre comercial Zinbryta ) es un anticuerpo monoclonal humanizado terapéutico que se utilizó para el tratamiento de adultos con formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM). Daclizumab funciona mediante la unión a CD25 , la subunidad alfa del receptor de IL-2 de células T .
Anticuerpo monoclonal | |
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Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Humanizado (del ratón ) |
Objetivo | CD25 |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Zinbryta (esclerosis múltiple) Zenapax (rechazo agudo de trasplante, descontinuado en 2009) |
AHFS / Drugs.com | zinbryta |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Inyección subcutánea (EM) Intravenosa (rechazo de trasplante, descontinuado) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 90% |
Metabolismo | Proteasas |
Vida media de eliminación | 21 días (11 a 38 días) |
Identificadores | |
Número CAS | |
DrugBank | |
ChemSpider |
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UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6332 H 9808 N 1678 O 1989 S 42 |
Masa molar | 142 612 0,39 g · mol -1 |
(¿qué es esto?) (verificar) |
En marzo de 2018, Biogen y Abbvie lo retiraron voluntariamente del mercado después de los informes de encefalitis autoinmune en Europa. [2] [3] [1]
Usos médicos
El daclizumab se usó para tratar a adultos con formas recurrentes de esclerosis múltiple . [4] Se administra por vía subcutánea. [5]
En los ensayos clínicos, se han informado disminuciones del 45% en la tasa de recaída anualizada, así como una reducción del 41% en la proporción de pacientes que recayeron y una reducción del 54% en el número de nuevas lesiones. [5] Una revisión sistemática Cochrane de 2013 concluyó que no había pruebas suficientes para determinar la eficacia de daclizumab en relación con el placebo en personas con EM remitente-recurrente y, antes de que se suspendiera, la necesidad de investigar tratamientos y seguimientos más prolongados . [6]
Uso descontinuado
El daclizumab fue aprobado y utilizado para prevenir el rechazo agudo del trasplante de riñón, junto con ciclosporina y corticosteroides. [7] Para esa indicación, los efectos secundarios con una frecuencia de al menos el 10% incluyeron insomnio, temblor , dolor de cabeza, hipertensión arterial , disnea , efectos secundarios gastrointestinales y edema . En casos raros, el fármaco podría provocar una anafilaxia grave . [8]
Contraindicaciones
En los EE. UU., El daclizumab (aunque estaba aprobado) estaba contraindicado en personas con insuficiencia hepática, incluidas las enzimas hepáticas significativamente elevadas ( ALT , AST ) y la hepatitis autoinmune . [9]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó originalmente el fármaco sin ninguna contraindicación aparte de la hipersensibilidad conocida , [10] pero requirió que Biogen implementara una guía de manejo del riesgo hepático para los médicos. [11] En julio de 2017, la EMA emitió una contraindicación provisional para pacientes con enfermedad hepática preexistente o insuficiencia hepática. [12] La autorización de comercialización se retiró en la UE el 27 de marzo de 2018. Una revisión de la EMA concluyó que el medicamento presenta un riesgo de reacciones inmunes graves y potencialmente mortales que afectan al cerebro, el hígado y otros órganos. [13]
Efectos adversos
En los ensayos clínicos para la EM, no hubo muertes relacionadas con el tratamiento o un mayor riesgo de cáncer; Los efectos secundarios que ocurrieron con mayor frecuencia con daclizumab versus interferón incluyeron infecciones (65% versus 57%), erupciones cutáneas (37% versus 19%) y complicaciones hepáticas (aproximadamente 18% versus 12%). [5]
Interacciones
Como anticuerpo, se espera que daclizumab tenga un potencial muy bajo de interacciones farmacocinéticas con otros fármacos. [10]
Farmacología
Mecanismo de acción
Daclizumab bloquea los receptores de IL-2 que contienen la subunidad alfa (CD25), que incluye los receptores de alta afinidad. Los receptores de afinidad media, por otro lado, constan de dos subunidades beta ( CD122 ) y no se ven afectados por daclizumab. Si bien se desconoce el mecanismo exacto, el efecto neto es una reducción de las respuestas de las células T y la expansión de las células asesinas naturales brillantes CD56 . [10]
Farmacocinética
Después de la inyección subcutánea de una dosis única, daclizumab tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 90% y alcanza los niveles plasmáticos sanguíneos más altos después de 5 a 7 días. Administrada cada cuatro semanas, las concentraciones en estado estacionario se encuentran después de la cuarta dosis. Se espera que el daclizumab, al igual que otros anticuerpos, sea degradado por las proteasas a péptidos y finalmente a aminoácidos, y que no interactúe con las enzimas hepáticas del citocromo P450 . [10]
La vida media biológica es de 21 días. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos contra daclizumab lo eliminaron un 19% más rápido. [10]
Historia
El daclizumab fue creado por científicos de PDL BioPharma (llamado "Protein Design Labs" en ese momento) al humanizar el mAb de ratón llamado anti-Tac, que se dirige a CD25 , la cadena α del receptor de IL-2; bloquea la interacción de IL-2 con el receptor de IL-2 y previene la activación de células T . [14] El anti-Tac había sido descubierto por Thomas A. Waldmann, MD, jefe de la Rama de Metabolismo del Instituto Nacional del Cáncer y su equipo, y habían realizado estudios en animales y un pequeño ensayo clínico de anti-Tac en personas con T -leucemia celular, con resultados prometedores, pero la gente desarrolló rápidamente sus propios anticuerpos rechazando la proteína del ratón; Waldman y sus colegas se acercaron a Protein Design Labs para humanizar el anticuerpo. [15] PDL y los científicos de los NIH se acercaron a Roche , líder en el desarrollo de medicamentos para trasplantes, para desarrollar y aprobar el medicamento, ya que PDL no tenía los recursos para llevar el producto al mercado. [15] En marzo de 2018, el medicamento se retiró del mercado mundial.
En diciembre de 1997, la FDA aprobó el uso de daclizumab en la prevención del rechazo agudo de los trasplantes de riñón, en combinación con ciclosporina y corticosteroides; fue el primer anticuerpo humanizado aprobado en todo el mundo. [16] [17] En el momento del lanzamiento, el precio promedio al por mayor del medicamento se estimó en $ 6,800 por cinco dosis y se estimó que las ventas anuales estarían entre $ 100 millones y $ 250 millones dentro de los cinco años posteriores al lanzamiento y se pensó que el uso de la droga se ampliaría para su uso en otros trasplantes de órganos. [17] Fue aprobado en Europa en 1999. [18]
PDL comenzó los ensayos clínicos de daclizumab por sí solo y, en septiembre de 2004, después de que el fármaco se mostrara prometedor en un ensayo de fase II, PDL y Roche acordaron ampliar su relación para incluir el desarrollo conjunto de daclizumab para el asma y otras afecciones respiratorias. [19] En agosto de 2005, PDL y Biogen Idec acordaron colaborar para desarrollar daclizumab en indicaciones fuera de los campos del rechazo de órganos y enfermedades respiratorias. [20] En noviembre de 2005, Roche y PDL acordaron intentar desarrollar una formulación de daclizumab que sería útil como inyección subcutánea para el mantenimiento a largo plazo en el trasplante de órganos. [21] Al año siguiente, Roche y PDL anunciaron que la colaboración para todas las indicaciones estaba terminando, [22] y en 2009 anunció que descontinuaría Zenapax en todo el mundo "en vista de los tratamientos alternativos disponibles y la disminución de la demanda del mercado" y "no debido a cualquier problema de seguridad ". [23] [24]
en 2008, PDL dividió sus programas de desarrollo activo en una compañía llamada Facet Biotech y el desarrollo de daclizumab para la esclerosis múltiple y la asociación con Biogen se incluyeron en esa división. [25] [26] En 2009, Biogen intentó una compra hostil de Facet por 350 millones de dólares; [27] Facet rechazó esa oferta y Abbvie la compró por 450 millones de dólares en efectivo al año siguiente. [28] En mayo de 2016, la FDA aprobó daclizumab para el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante en adultos en 2016 con el nombre comercial Zinbryta, con requisitos para estudios posteriores a la comercialización y para presentar una estrategia formal de evaluación y mitigación de riesgos. [4] [29]
Investigar
El daclizumab se ha estudiado en un pequeño ensayo clínico de personas con coriorretinopatía en forma de ave . [30]
Referencias
- ^ a b "La FDA trabaja con los fabricantes para retirar Zinbryta del mercado de Estados Unidos" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 15 de marzo de 2018 .
- ^ "Biogen, AbbVie retirar el fármaco Zinbryta para la esclerosis múltiple" . Reuters . 2018.
- ^ Loftus, Peter (2 de marzo de 2018). "Biogen y Abbvie sacar del mercado el fármaco para la esclerosis múltiple" . El Wall Street Journal .
- ^ a b Carta de aprobación de FDA BLA 27 de mayo de 2016
- ^ a b c Lycke J (noviembre de 2015). "Terapias con anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente: mecanismos de diferenciación y resultados clínicos" . Avances terapéuticos en trastornos neurológicos . 8 (6): 274–93. doi : 10.1177 / 1756285615605429 . PMC 4643868 . PMID 26600872 .
- ^ Liu, Jia; Wang, Lu-Ning; Zhan, Siyan; Xia, Yinyin (23 de diciembre de 2013). "Daclizumab para la esclerosis múltiple remitente recurrente". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (12): CD008127. doi : 10.1002 / 14651858.CD008127.pub4 . ISSN 1469-493X . PMID 24363032 .
- ^ Etiqueta de rechazo Actualización de la etiqueta del suplemento de septiembre de 2005
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- ^ Información sobre medicamentos profesionales de la FDA para Zinbryta.
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- ^ "Remisión del artículo 20 de Zinbryta - Resumen de las medidas provisionales" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos. 20 de julio de 2017.
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- ^ PharmaTimes 23 de noviembre de 2006 Roche se sale de la alianza de medicamentos de trasplante
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- ^ Roche a través de la carta de la FDA a los profesionales sanitarios de septiembre de 2009
- ^ John Carroll para FierceBiotech. Desarrollador de fármacos emergentes 2009 : Facet Biotech
- ^ PDL BioPharma, Inc. Formulario 8-K 17 de diciembre de 2008
- ^ Luke Timmerman para Xconomy. 4 de septiembre de 2009 Biogen Idec realiza una oferta pública de adquisición hostil de 350 millones de dólares por Facet Biotech
- ^ Personal, Libro de acuerdos del New York Times. 9 de marzo de 2010. Abbott comprará Facet Biotech por un 67% de prima
- ^ Comunicado de prensa de la FDA: La FDA aprueba Zinbryta para tratar la esclerosis múltiple el 27 de mayo de 2016
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