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Darunavir
Darunavir structure.svg
Animación de bola y palo de darunavir.gif
Datos clinicos
Nombres comercialesPrezista, Prezcobix, otros [1]
Otros nombresTMC114, DRV, etanolato de darunavir
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa607042
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administraciónOral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • CA : solo ℞
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU . : solo ℞
  • UE : solo con receta
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad37% (sin ritonavir ), 82% (con ritonavir )
Enlace proteico95%
Metabolismohepático ( CYP3A4 )
Vida media de eliminación15 horas (con ritonavir )
ExcreciónHeces (80%), orina (14%)
Identificadores
  • [(1 R , 5 S , 6 R ) -2,8-dioxabiciclo [3.3.0] oct-6-il] N - [(2 S , 3 R ) -4- [(4-aminofenil) sulfonil ( Carbamato de 2-metilpropil) amino] -3-hidroxi-1-fenil-butan-2-il]
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.111.730 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 27 H 37 N 3 O 7 S
Masa molar547,67  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = S (= O) (c1ccc (N) cc1) N (CC (C) C) C [C @@ H] (O) [C @@ H] (NC (= O) O [C @ H] 2CO [C @ H] 3OCC [C @@ H] 23) Cc4ccccc4
  • InChI=1S/C27H37N3O7S/c1-18(2)15-30(38(33,34)21-10-8-20(28)9-11-21)16-24(31)23(14-19-6-4-3-5-7-19)29-27(32)37-25-17-36-26-22(25)12-13-35-26/h3-11,18,22-26,31H,12-17,28H2,1-2H3,(H,29,32)/t22-,23-,24+,25-,26+/m0/s1 checkY
  • Key:CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N checkY
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El darunavir ( DRV ), vendido bajo la marca Prezista entre otros, es un medicamento antirretroviral que se usa para tratar y prevenir el VIH / SIDA . [1] Generalmente se recomienda su uso con otros antirretrovirales. [1] [3] A menudo se usa con dosis bajas de ritonavir o cobicistat para aumentar los niveles de darunavir. [1] Puede usarse para la prevención después de una herida por pinchazo de aguja u otra exposición potencial. [1] Se toma por vía oral una o dos veces al día. [1]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea , náuseas , dolor abdominal , dolor de cabeza , sarpullido y vómitos . [1] [3] Los efectos secundarios graves incluyen reacciones alérgicas , problemas hepáticos y erupciones cutáneas como necrólisis epidérmica tóxica . [1] Aunque se ha estudiado poco durante el embarazo , parece ser seguro para el bebé. [2] Pertenece a la clase de inhibidores de proteasa (IP) y actúa bloqueando la proteasa del VIH . [1]

Desarrollado por la compañía farmacéutica Tibotec, el darunavir lleva el nombre de Arun K. Ghosh, el profesor de química que descubrió la molécula en la Universidad de Illinois en Chicago. [4] Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) el 23 de junio de 2006. [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6] El medicamento de combinación de dosis fija darunavir / cobicistat (Rezolsta) está disponible en una sola pastilla. [7]

Usos médicos

Darunavir es una opción de tratamiento recomendada por la Oficina del Consejo Asesor de Investigación sobre el SIDA (DHHS) para adultos y adolescentes, independientemente de si han recibido tratamiento contra el VIH en el pasado. [8] En un estudio de pacientes que nunca habían recibido tratamiento contra el VIH, darunavir fue tan eficaz como lopinavir / ritonavir a las 96 semanas con una dosis de una vez al día. [9] Fue aprobado por la FDA el 21 de octubre de 2008 para personas que no habían recibido tratamiento previo para el VIH. [10] Al igual que con otros antirretrovirales , el darunavir no cura el VIH / SIDA. [11]

Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en adultos y niños de tres años de edad o mayores cuando se coadministra con ritonavir, en combinación con otros agentes antirretrovirales. [3] [12]

Efectos adversos

El darunavir generalmente es bien tolerado por las personas. El sarpullido es el efecto secundario más común (7% de los pacientes). [11] Otros efectos secundarios comunes son diarrea (2,3%), dolor de cabeza (3,8%), dolor abdominal (2,3%), estreñimiento (2,3%) y vómitos (1,5%). [11] El darunavir también puede causar reacciones alérgicas y las personas alérgicas al ritonavir también pueden tener una reacción al darunavir. [11]

Se han informado niveles altos de azúcar en sangre , diabetes o empeoramiento de la diabetes, dolor muscular , sensibilidad o debilidad y aumento del sangrado en personas con hemofilia en pacientes que toman medicamentos inhibidores de la proteasa como darunavir. [11] Se han observado cambios en la grasa corporal en algunos pacientes que toman medicamentos para el VIH, incluida la pérdida de grasa de las piernas, los brazos y la cara, aumento de grasa en el abdomen y otros órganos internos, agrandamiento de los senos y masas de grasa en la parte posterior de la cuello. Se desconocen la causa y los efectos sobre la salud a largo plazo de estas afecciones. [11]

Interacciones farmacológicas

El darunavir puede interactuar con medicamentos que suelen tomar las personas con VIH / SIDA , como otros antirretrovirales, y antiácidos, como los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2 . [11] La hierba de San Juan puede reducir la eficacia de darunavir al aumentar la degradación de darunavir por la enzima metabólica CYP3A . [11]

Mecanismo de acción

El darunavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa (PR) que se aloja en el sitio activo de la PR a través de varios enlaces de hidrógeno. [13] Fue desarrollado para aumentar las interacciones con la proteasa del VIH-1 y para ser más resistente contra las mutaciones de la proteasa del VIH-1. Con una K d ( constante de disociación ) de 4.5 x 10-12 M, darunavir tiene una interacción mucho más fuerte con PR y su constante de disociación es de 1/100 a 1/1000 de otros inhibidores de proteasa. [14]Esta fuerte interacción proviene del aumento de los enlaces de hidrógeno entre darunavir y la columna vertebral del sitio activo de PR (Figura 2). La estructura de darunavir le permite crear más enlaces de hidrógeno con el sitio activo de PR que la mayoría de los IP que han sido desarrollados y aprobados por la FDA. [15] Además, la columna vertebral de la proteasa del VIH-1 mantiene su conformación espacial en presencia de mutaciones. [16] Debido a que el darunavir interactúa con esta porción estable de la proteasa, es menos probable que una mutación altere la interacción PR-PI. [15]

Figura 3. Estructura de la cinta de PR con darunavir en el sitio activo: Estructuras coloreadas como en la Fig. 1. con ciertos residuos que participan en el enlace de hidrógeno más resaltados. Los aspartatos catalíticos, 25 y 25 ', están en naranja y los otros residuos que interactúan en verde. La imagen de la derecha es una vista ampliada de la imagen de la izquierda (PDB 4qdb).

Sitio catalítico

La actividad química de la proteasa del VIH-1 depende de dos residuos en el sitio activo, Asp25 y Asp25 ', uno de cada copia del homodímero. [17] El darunavir interactúa con estos aspartatos catalíticos y la columna vertebral del sitio activo a través de enlaces de hidrógeno, uniéndose específicamente a los residuos Asp25, Asp25 ', Asp 29, Asp 30, Asp 30' y Gly 27 (Figura 3). Esta interacción evita la replicación viral, ya que inhibe competitivamente que los polipéptidos virales obtengan acceso al sitio activo y se une fuertemente a las porciones enzimáticas de esta proteína. [13]

Costo

En los EE. UU. Y el Reino Unido, se estimó que los costos de atención médica eran más bajos con darunavir potenciado que con los inhibidores de proteasa de control seleccionados por el investigador en pacientes con experiencia en el tratamiento. [18]

Historia

Figura 2. Enlaces de hidrógeno entre darunavir y la proteasa del VIH-1: Los enlaces con los residuos rojos indican enlaces de hidrógeno que también están presentes entre el PI saquinavir y la proteasa del VIH-1. Los enlaces de hidrógeno con el residuo azul son exclusivos de darunavir.

El darunavir fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en junio de 2006 y para su uso en la Unión Europea en febrero de 2007. [19] [20] [21] [22] [12]

El desarrollo de inhibidores clínicos de primera generación se basó en la creación de más interacciones proteasa-ligando a través de enlaces de hidrógeno e interacciones hidrófobas. [13] El primer inhibidor de la proteasa del VIH aprobado por la FDA fue saquinavir, que fue diseñado para atacar la proteasa del VIH-1 de tipo salvaje. [23] Sin embargo, este inhibidor ya no es eficaz debido a mutaciones que causan resistencia en la estructura de la proteasa del VIH-1. El genoma del VIH tiene una alta plasticidad, por lo que ha podido volverse resistente a múltiples inhibidores de la proteasa del VIH-1. [24] Desde el saquinavir, la FDA ha aprobado varios IP, incluido el darunavir. [21]

Ver también

  • Brecanavir

Referencias

  1. ^ a b c d e f g h i "Darunavir" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 10 de noviembre de 2016 . Consultado el 28 de noviembre de 2016 .
  2. ^ a b c "Uso de darunavir (Prezista) durante el embarazo" . Drugs.com . 23 de octubre de 2018 . Consultado el 21 de abril de 2020 .
  3. ^ a b c "Tableta de prezista- darunavir, suspensión recubierta con película de Prezista- darunavir" . DailyMed . 6 de junio de 2019 . Consultado el 21 de abril de 2020 .
  4. ^ "Investigación del VIH / SIDA" . Química Purdue: El laboratorio Ghosh . Consultado el 24 de junio de 2021 .
  5. ^ MacArthur, Rodger (2007). "Darunavir: resultados iniciales prometedores". The Lancet . 369 (9568): 1143-1144. doi : 10.1016 / S0140-6736 (07) 60499-1 . PMID 17416241 . S2CID 31175809 .  
  6. ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ "Darunavir / Cobicistat" . InfoSIDA . Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.
  8. ^ Panel sobre pautas antirretrovirales para adultos y adolescentes (18 de diciembre de 2019). "Directrices para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes con VIH" (PDF) . Departamento de Salud y Servicios Humanos . Consultado el 21 de abril de 2020 . Lay resumen . Cite journal requires |journal= (help)
  9. ^ hivandhepatitis.com Archivado 2007-07-13 en Wayback Machine , la eficacia y seguridad del darunavir potenciado (Prezista) son superiores a lopinavir / ritonavir (Kaletra) en 96 semanas: ensayo ARTEMIS, 2008-10-28, URL archivada 2009- 07-19 en la Wayback Machine .
  10. ^ hivandhepatitis.com Archivado 2007-07-13 en Wayback Machine , Darunavir (Prezista) recibe aprobación tradicional completa, conjunto de dosis para pacientes sin tratamiento previo, precaución urgente para mujeres embarazadas, 2008-10-24, URL archivada 2009-05- 19 en la Wayback Machine .
  11. ^ a b c d e f g h "Monografía de drogas, Prezista" . Archivado desde el original el 11 de noviembre de 2016.
  12. ^ a b "Prezista EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 21 de abril de 2020 . Dominio publico Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  13. ↑ a b c Leonis, G .; Czyznikowska, Z .; et al. (2012). "Estudios computacionales de darunavir en proteasa de VIH-1 y bicapa DMPC: condiciones necesarias para una unión eficaz y el papel de los colgajos". J. Chem. Inf. Modelo . 52 (6): 1542-1558. doi : 10.1021 / ci300014z . PMID 22587384 . 
  14. ^ Rey, Nuevo México; Prabu-Jeyabalan, M .; et al. (2004). "Base estructural y termodinámica para la unión de TMC114, un inhibidor de proteasa de tipo 1 del virus de inmunodeficiencia humana de próxima generación" . Revista de Virología . 78 (21): 12012–21. doi : 10.1128 / JVI.78.21.12012-12021.2004 . PMC 523255 . PMID 15479840 . S2CID 828919 .   
  15. ↑ a b Lefebvre, E .; Schiffer, CA (2008). "Resistencia a la resistencia de los inhibidores de la proteasa del VIH-1: perfil de darunavir" . SIDA Rev . 10 (3): 131-142. PMC 2699666 . PMID 18820715 .  
  16. ^ Lascar, RM; Benn, P. (2009). "Papel de darunavir en el manejo de la infección por VIH" . VIH SIDA (Auckl) . 1 : 31–39. doi : 10.2147 / hiv.s5397 . PMC 3218677 . PMID 22096377 .  
  17. ^ Li, D .; Zhang, Y .; et al. (2014). "Investigación sobre el mecanismo de unión y resistencia a fármacos de tipo salvaje y mutaciones del residuo G86 en la proteasa del VIH-1 complejada con darunavir mediante simulación dinámica molecular y cálculo de energía libre". J. Modelado molecular . 20 (2): 2122. doi : 10.1007 / s00894-014-2122-y . PMID 24526384 . S2CID 23262721 .  
  18. ^ McKeage, K; Perry, CM; Keam, SJ (2009). "Darunavir". Drogas . 69 (4): 477–503. doi : 10.2165 / 00003495-200969040-00007 . PMID 19323590 . 
  19. ^ MacArthur, Rodger D (2007). "Darunavir: resultados iniciales prometedores". The Lancet . 369 (9568): 1143-1144. doi : 10.1016 / S0140-6736 (07) 60499-1 . PMID 17416241 . S2CID 31175809 .  
  20. ^ "La FDA aprueba un nuevo tratamiento contra el VIH para pacientes que no responden a los medicamentos existentes" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). Archivado desde el original el 13 de noviembre de 2016 . Consultado el 10 de noviembre de 2016 .
  21. ^ a b "Línea de tiempo histórica del VIH / SIDA 2000 - 2010" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . 5 de enero de 2018. Archivado desde el original el 1 de junio de 2019 . Consultado el 21 de abril de 2020 .
  22. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Prezista (Darumavir) NDA # 021976" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 6 de septiembre de 2006 . Consultado el 21 de abril de 2020 .
  23. ^ Liu, F .; Kovalevsky, AY (2008). "Efecto de las mutaciones del colgajo sobre la estructura de la proteasa del VIH-1 y la inhibición por saquinavir y darunavir" . J. Mol. Biol . 381 (1): 102-115. doi : 10.1016 / j.jmb.2008.05.062 . PMC 2754059 . PMID 18597780 .  
  24. ^ Eron, J (2000). "Inhibidores de la proteasa del VIH-1" . Enfermedades Clínicas Infecciosas . 30 : 160-170. doi : 10.1086 / 313853 . PMID 10860901 . 

Lectura adicional

  • Panel sobre directrices antirretrovirales para adultos y adolescentes (18 de diciembre de 2019). "Directrices para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes con VIH" (PDF) . Departamento de Salud y Servicios Humanos. Lay resumen . Cite journal requires |journal= (help)

Enlaces externos

  • "Darunavir" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.