Cobicistat , vendido bajo la marca Tybost , es un medicamento para su uso en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH / SIDA ). Su principal mecanismo de acción es a través de la inhibición de las proteínas CYP3A humanas . [1] [se necesita fuente no primaria ]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Tybost |
Otros nombres | GS-9350 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a616029 |
Datos de licencia |
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Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 40 H 53 N 7 O 5 S 2 |
Masa molar | 776,03 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Al igual que el ritonavir (Norvir), el cobicistat es de interés por su capacidad para inhibir las enzimas hepáticas que metabolizan otros medicamentos utilizados para tratar el VIH, en particular elvitegravir , un inhibidor de la integrasa del VIH . Al combinar cobicistat con elvitegravir, se logran concentraciones más altas de este último en el cuerpo con dosis más bajas, lo que teóricamente mejora la supresión viral de elvitegravir al tiempo que disminuye sus efectos secundarios adversos. A diferencia del ritonavir, el único otro refuerzo aprobado para su uso como parte de HAART , cobicistat no tiene actividad anti-VIH propia. [2]
Cobicistat es un componente de tres tratamientos contra el VIH combinados de dosis fija y cuatro fármacos. El primero, elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir disoproxil , se comercializa como Stribild y fue aprobado por la FDA en agosto de 2012 para su uso en los Estados Unidos. [2] [3] El segundo, elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir alafenamida, se comercializa como Genvoya y fue aprobado por la FDA en noviembre de 2015 para su uso en los Estados Unidos. Tanto Stribild como Genvoya son propiedad de Gilead Sciences . El tercero, cobicistat, darunavir, emtricitabina y tenofovir alafenamida, se comercializa como Symtuza y fue aprobado por la FDA el 17 de julio de 2018 y es propiedad de Janssen Pharmaceuticals . [4]
Además, existe una combinación de dosis fija de cobicistat e inhibidor de proteasa darunavir ( darunavir / cobicistat ; comercializado como Prezcobix por Janssen Therapeutics), y una combinación de dosis fija de cobicistat e inhibidor de proteasa atazanavir ( atazanavir / cobicistat ; comercializado como Evotaz por Bristol-Myers Squibb ). Tanto Prezcobix como Evotaz fueron aprobados por la FDA en enero de 2015.
Cobicistat es un potente inhibidor de las enzimas del citocromo P450 3A, incluido el importante subtipo CYP3A4 . También inhibe las proteínas de transporte intestinal , aumentando la absorción general de varios medicamentos contra el VIH, incluidos atazanavir , darunavir y tenofovir alafenamida . [5]
Química
El cobicistat es un fármaco análogo del ritonavir , en el que el resto de valina se intercambia por un grupo 2-morfolinoetilo y se elimina el grupo hidroxilo de la cadena principal . Estos cambios eliminan eficazmente la actividad anti-VIH de ritonavir mientras preservan sus efectos inhibidores sobre la familia de proteínas de isoenzimas CYP3A . [6] Cobicistat, por lo tanto, puede aumentar la concentración plasmática de otros medicamentos anti-VIH coadministrados sin el riesgo de causar mutaciones resistentes al cobicistat en el virus del VIH.
Síntesis
El cobicistat puede sintetizarse a partir de cualquier número de materiales de partida disponibles comercialmente. La síntesis que se muestra a continuación utiliza L-metionina y ácido bromoacético como materiales de partida. [7]
Descubrimiento y desarrollo
Cobicistat se desarrolló a través de estudios de relación estructura-actividad utilizando ritonavir y desoxyritonavir como compuestos principales. Estos estudios fueron realizados por científicos de Gilead Sciences y optimizaron con éxito el ritonavir en un potente inhibidor de CYP3A que carece de actividad anti-VIH. Shows cobicistat potentes, la inhibición selectiva de la familia de la isoenzima CYP3A ( IC 50 0,15? M) en comparación con algunos CYP1A y CYP2C isoenzimas. [8] Como se descubrió el cobicistat mediante estudios de relación estructura-actividad, su unión a CYP3A aún no se comprende bien; sin embargo, la investigación sobre las interacciones proteína-ligando entre CYP3A4 y análogos de ritonavir [9] demuestra que los residuos de CYP 3A4 Ile369 , Ala370 , Met371 , así como Arg105 y Ser119 , juegan un papel importante en la inhibición del análogo de ritonavir de CYP3A4. [10] [11]
Referencias
- ^ Mathias AA, P alemán, Murray BP, Wei L, Jain A, West S, et al. (Marzo de 2010). "Farmacocinética y farmacodinamia de GS-9350: un potenciador farmacocinético novedoso sin actividad anti-VIH". Farmacología clínica y terapéutica . 87 (3): 322–9. doi : 10.1038 / clpt.2009.228 . PMID 20043009 . S2CID 29197109 .
- ^ a b Highleyman, L. El régimen de tableta única "Quad" de Elvitegravir muestra una supresión continua del VIH a las 48 semanas . VIH y hepatitis.com
- ^ R Elion, J Gathe, B Rashbaum y otros. El régimen de tableta única de elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (EVG / COBI / FTC / TDF; Quad) mantiene una alta tasa de supresión virológica, y el cobicistat (COBI) es un farmacopotenciador eficaz durante 48 semanas. 50ª Conferencia Interscience sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC 2010). Boston, 12 al 15 de septiembre de 2010.
- ^ "Symtuza (cobicistat, darunavir, emtricitabina y tenofovir alafenamida) historial de aprobación de la FDA" . Drugs.com . Consultado el 30 de octubre de 2019 .
- ^ Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS (octubre de 2012). "Cobicistat aumenta la absorción intestinal de sustratos de transporte, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH y GS-7340, in vitro" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 56 (10): 5409-13. doi : 10.1128 / AAC.01089-12 . PMC 3457391 . PMID 22850510 .
- ^ Xu L, Liu H, Murray BP, Callebaut C, Lee MS, Hong A, et al. (Agosto de 2010). "Cobicistat (GS-9350): un inhibidor potente y selectivo de CYP3A humano como un nuevo farmacoenhancer" . Cartas de Química Medicinal ACS . 1 (5): 209–13. doi : 10.1021 / ml1000257 . PMC 4007915 . PMID 24900196 .
- ^ WO 2016128885
- ^ Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C, et al. (Febrero 2014). "Relaciones estructura-actividad de inhibidores de diamina del citocromo P450 (CYP) 3A como nuevos farmacopotenciadores. Parte II: región P2 / P3 y descubrimiento de cobicistat (GS-9350)". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 24 (3): 995–9. doi : 10.1016 / j.bmcl.2013.12.057 . PMID 24412072 .
- ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (julio de 2013). "Disección de interacciones del ligando 3A4 del citocromo P450 usando análogos de ritonavir". Bioquímica . 52 (26): 4474–81. doi : 10.1021 / bi4005396 . PMID 23746300 .
- ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (octubre de 2010). "Estructura y mecanismo del complejo entre el citocromo P4503A4 y ritonavir" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (43): 18422–7. Código bibliográfico : 2010PNAS..10718422S . doi : 10.1073 / pnas.1010693107 . PMC 2973003 . PMID 20937904 .
- ^ PDB 3NXU
enlaces externos
- "Cobicistat" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.