La atrofia dentatorubral-pallidoluysiana (DRPLA) es una degeneración espinocerebelosa autosómica dominante causada por una expansión de una repetición CAG que codifica un tracto de poliglutamina en la proteína atrofina-1 . [1] También se conoce como síndrome de Haw River y enfermedad de Naito-Oyanagi . Aunque esta condición quizás fue descrita por primera vez por Smith et al. en 1958, y se han notificado varios casos esporádicos en países occidentales, este trastorno parece ser muy raro excepto en Japón. [ cita requerida ]
Hay al menos ocho enfermedades neurodegenerativas que son causadas por repeticiones CAG expandidas que codifican tramos de poliglutamina (polyQ) (ver: Trastorno de repetición de trinucleótidos ). Las repeticiones de CAG expandidas crean una mutación de ganancia de función adversa en los productos génicos. De estas enfermedades, DRPLA es más similar a la enfermedad de Huntington . [ cita requerida ]
DRPLA puede ser de inicio juvenil (<20 años), inicio temprano en la edad adulta (20 a 40 años) o inicio tardío en la edad adulta (> 40 años). El DRPLA de inicio tardío en la edad adulta se caracteriza por ataxia , coreoatetosis y demencia . La DRPLA de inicio temprano en la edad adulta también incluye convulsiones y mioclonías . La DRPLA de inicio juvenil se presenta con ataxia y síntomas compatibles con la epilepsia mioclónica progresiva [2] (mioclonía, múltiples tipos de convulsiones y demencia). Otros síntomas que se han descrito incluyen distonía cervical , [3] degeneración endotelial corneal [4] autismo y apnea obstructiva del sueño resistente a la cirugía.. [5]
El genoma humano contiene dos genes de atrofina; DRPLA se ha correlacionado con la expansión de la región de poliglutamina del gen de la atrofina-1 en el cromosoma 12p13.3. [6] Un número normal de repeticiones CAG en el gen de la atrofina-1 es 7-34, los individuos afectados muestran 49-93 repeticiones. DRPLA muestra anticipación (edad más temprana de inicio para las generaciones posteriores) y una correlación inversa entre el tamaño de la repetición de CAG expandida y la edad de inicio de los síntomas. La transmisión paterna resulta en una anticipación más prominente (26 a 29 años) que la transmisión materna (14 a 15 años). [2]
La atrofina-1 (ATN1) codifica una proteína hidrófila de 1184 aminoácidos con varios motivos repetitivos que incluyen una región rica en serina, un tracto de poliglutamina de longitud variable, un tracto de poliprolina y una región de residuos ácidos y básicos alternados. Contiene una señal de localización nuclear putativa en el extremo N-terminal de la proteína y una señal de exportación nuclear putativa en el extremo C-terminal . [7] ATN1 se expresa de forma ubicua en todos los tejidos, pero se escinde proteolíticamente en las células neuronales. La función de ATN1 no está clara, sin embargo, se cree que es un correpresor transcripcional. ATN1y la atrofina-2 pueden co-inmunoprecipitarse, lo que indica que pueden llevar a cabo algunas funciones juntas en un complejo molecular. [8] La atrofina-1 puede ser una proteína prescindible o redundante, ya que los ratones criados con un alelo nulo para la atrofina-1 producen descendencia viable y fértil y no muestran una regulación positiva compensatoria de la atrofina-2. [9]
Se han generado con éxito modelos de ratón de DRPLA, que demuestran la misma inestabilidad intergeneracional y fenotipo severo que DRPLA humano. [10] [11] [12] Los ratones Schilling expresan atrofina-1 humana de longitud completa con 65 repeticiones CAG bajo el control transcripcional del promotor de la proteína priónica de ratón. Los ratones demostraron ataxia progresiva, temblores, movimientos anormales, convulsiones y muerte prematura. Al igual que en los cerebros humanos, se demostró la acumulación nuclear y se visualizaron NII ocasionales, pero los NII no se tiñeron de ubiquitina y no se observó pérdida neuronal. [13]Los ratones Sato albergaron una única copia de atrofina-1 humana de longitud completa con 76 o 129 repeticiones CAG. La descendencia transgénica hemicigótica de los ratones Q129 exhibió síntomas similares a los de DRPLA de tipo juvenil, como mioclonías y convulsiones. Nuevamente, se observó atrofia neuronal, pero sin pérdida neuronal (hasta la muerte). La acumulación difusa en los núcleos comenzó el día 4 posnatal y la formación de NII ubiquitinada fue detectable a las 9 semanas de edad. No se encontró que los cuerpos de PML estuvieran asociados con los NII, que estaban levemente alterados morfológicamente de los observados en las células neurales humanas. [13] [14]