En genética , la anticipación es un fenómeno mediante el cual, a medida que un trastorno genético se transmite a la siguiente generación, los síntomas del trastorno genético se hacen evidentes a una edad más temprana con cada generación . En la mayoría de los casos, también se observa un aumento en la gravedad de los síntomas. La anticipación es común en los trastornos por repetición de trinucleótidos , como la enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica , donde una mutación dinámicaen el ADN ocurre. Todas estas enfermedades tienen síntomas neurológicos. Antes de comprender el mecanismo genético de la anticipación, se debatió si la anticipación era un verdadero fenómeno biológico o si la edad más temprana del diagnóstico estaba relacionada con una mayor conciencia de los síntomas de la enfermedad dentro de una familia.
Repeticiones y expansión de trinucleótidos
Las repeticiones de trinucleótidos son evidentes en varios loci del genoma humano . Se han encontrado en intrones , exones y 5 ' o 3' UTR '. Consisten en un patrón de tres nucleótidos (por ejemplo, CGG) que se repite varias veces. Durante la meiosis , las repeticiones inestables pueden experimentar una expansión de tripletes (consulte la sección posterior); en este caso, las células germinales producidas tienen un mayor número de repeticiones que las que se encuentran en los tejidos somáticos.
El mecanismo detrás de la expansión de las repeticiones de tripletes no se comprende bien. Una hipótesis es que el número creciente de repeticiones influye en la forma general del ADN , lo que puede tener un efecto en su interacción con la ADN polimerasa y, por tanto, en la expresión del gen. [ cita requerida ]
Mecanismos de enfermedad
Para muchos de los loci, la expansión de trinucleótidos es inofensiva, [ cita requerida ] pero en algunas áreas la expansión tiene efectos perjudiciales que causan síntomas. Cuando la repetición de trinucleótidos está presente dentro de la región que codifica la proteína, la expansión de la repetición conduce a la producción de una proteína mutante con ganancia de función . Este es el caso de la enfermedad de Huntington , donde la repetición de trinucleótidos codifica un tramo largo de residuos de glutamina. Cuando la repetición está presente en una región no traducida, podría afectar la expresión del gen en el que se encuentra la repetición (por ejemplo, X frágil ) o muchos genes a través de un efecto negativo dominante (por ejemplo, distrofia miotónica ).
Para tener un efecto deletéreo, el número de repeticiones debe cruzar un cierto umbral. Por ejemplo, los individuos normales tienen entre 5 y 30 repeticiones CTG dentro del 3 'UTR de DMPK , el gen que está alterado en la distrofia miotónica . Si el número de repeticiones está entre 50 y 100, la persona solo se ve levemente afectada, tal vez solo tiene cataratas. Sin embargo, la inestabilidad meiótica podría resultar en una mutación dinámica que aumenta el número de repeticiones en la descendencia que hereda el alelo mutante. Una vez que el número de copias llega a más de 100, la enfermedad se manifestará más temprano en la vida (aunque el individuo aún alcanzará la edad adulta antes de que los síntomas sean evidentes) y los síntomas serán más graves, incluida la miotonía eléctrica . A medida que el número pasa de los 400, los síntomas se manifiestan durante la niñez o la infancia.
Ejemplos de enfermedades que muestran anticipación.
Las enfermedades que muestran anticipación incluyen:
- Dominante autosómico
- Varias ataxias espinocerebelosas
- Enfermedad de Huntington - CAG
- Distrofia miotónica - CTG
- Disqueratosis congénita - TTAGGG (secuencia de repetición de telómeros) [1]
- Autosómica recesiva
- Ataxia de Friedreich - GAA (Nota: la ataxia de Friedreich no suele mostrar anticipación porque es un trastorno autosómico recesivo. [2] )
- Ligado al cromosoma X
- Síndrome del X frágil - CGG
- Sin tipo de expresión
Referencias
- ^ Armanios M., Chen JL, Chang YP, Brodsky RA, Hawkins A., Griffin CA, Eshleman JR, Cohen AR, Chakravarti A., Hamosh A., Greider CW (2005). "La haploinsuficiencia de la transcriptasa inversa de la telomerasa conduce a la anticipación en la disqueratosis congénita autosómica dominante" . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (44): 15960–4. doi : 10.1073 / pnas.0508124102 . PMC 1276104 . PMID 16247010 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ Texto del enlace , Biblioteca NCBI: Ataxia de Friedreich.
- ^ Polito, JM; Mendeloff, AI; Harris, ML; Bayless, TM; Childs, Barton; Rees, RC (23 de marzo de 1996). "Evidencia preliminar de la anticipación genética en la enfermedad de Crohn". The Lancet . 347 (9004): 798–800. doi : 10.1016 / S0140-6736 (96) 90870-3 .
- ^ Fresko, yo; M Soy; V Hamuryudan; S Yurdakul; Ş Yavuz; Z Tümerd; H Yazici (1998). "Anticipación genética en el síndrome de Behçet" . Ann Rheum Dis . 57 : 45–48. doi : 10.1136 / ard.57.1.45 . PMC 1752455 . PMID 9536823 .
enlaces externos
- Genética + anticipación en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .