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No confundir con dimetilformamida .
Fumarato de dimetilo
Dimethyl fumarate
Nombres
Nombre IUPAC
( E ) -butenodioato de dimetilo
Otros nombres
éster dimetílico del ácido trans -1,2-etilendicarboxílico
( E ) -2-éster dimetílico del ácido butenodioico
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Tarjeta de información ECHA100.009.863 Edit this at Wikidata
Número CE
  • 210-849-0
KEGG
UNII
  • EnChI = 1S / C6H8O4 / c1-9-5 (7) 3-4-6 (8) 10-2 / h3-4H, 1-2H3 / b4-3 + checkY
    Clave: LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N checkY
  • EnChI = 1 / C6H8O4 / c1-9-5 (7) 3-4-6 (8) 10-2 / h3-4H, 1-2H3 / b4-3 +
    Clave: LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKBJ
  • O = C (OC) \ C = C \ C (= O) OC
Propiedades
C 6 H 8 O 4
Masa molar144,126  g · mol −1
AparienciaSólido cristalino blanco
Densidad1,37 g / cm 3
Punto de fusion103,5 ° C (218,3 ° F; 376,6 K) [1]
Punto de ebullición193 ° C (379 ° F; 466 K) [1]
Farmacología
L04AX07 ( OMS )
Datos de licencia
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • EE . UU .: Solo ℞ [2]
  • UE : solo con receta
Peligros
Pictogramas GHS
Palabra de señal GHSAdvertencia
Declaraciones de peligro GHS
H312 , H315 , H317 , H319 , H335
Consejos de prudencia del SGA
P261 , P264 , P271 , P272 , P280 , P302 + 352 , P304 + 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P322 , P332 + 313 , P333 + 313 , P337 + 313 , P362 , P363 , P403 + 233 , P405 , P501
Compuestos relacionados
Diésteres relacionados
Fumarato de dietilo , maleato de dimetilo , malonato de dimetilo , adipato de dimetilo
Compuestos relacionados
Acrilato de metilo del ácido fumárico
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

El dimetilfumarato ( DMF ) es el éster metílico del ácido fumárico y lleva el nombre de la planta de humo de tierra ( Fumaria officinalis ). [3] La DMF combinada con otros tres ésteres de ácido fumárico (FAE) está autorizada únicamente en Alemania como terapia oral para la psoriasis (nombre comercial Fumaderm ). [4] Desde 2013, ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) como una opción de tratamiento para adultos con esclerosis múltiple recidivante (nombre de marca Tecfidera ). [2]En 2017, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó una nueva formulación oral de DMF (nombre comercial Skilarence) para su uso en Europa como tratamiento para la psoriasis en placas de moderada a grave. [5] Se cree que la DMF tiene propiedades inmunomoduladoras sin causar una inmunosupresión significativa . [6]

El DMF también se ha aplicado como biocida en muebles o zapatos para prevenir el crecimiento de moho durante el almacenamiento o transporte en climas húmedos. Sin embargo, debido a casos de reacciones alérgicas después del contacto con la piel, los productos de consumo que contienen DMF ya no están autorizados para fabricarse (desde 1998) o importarse (desde 2009) en la Unión Europea . [7] El dimetilfumarato está aprobado como medicamento genérico en los Estados Unidos a partir de 2020. [8]

Usos médicos [ editar ]

En Alemania, la DMF se comercializa para el tratamiento de la psoriasis y está disponible como una formulación oral mezclada con compuestos relacionados (Fumaderm); [4] en el Reino Unido, está disponible como una formulación oral pura (Skilarence). [9] También está disponible en los EE. UU. Como una formulación oral (Tecfidera) para tratar a adultos con esclerosis múltiple recidivante. [2]

Para el tratamiento de la psoriasis, DMF se dosifica en comprimidos de 30 mg y 120 mg, y la dosis diaria máxima es de 720 mg. Para la esclerosis múltiple, las dosis son de 120 mg y 240 mg, con una dosis diaria máxima de 480 mg. [7] [9] Una revisión sistemática Cochrane de 2015 encontró evidencia de calidad moderada de una reducción en el número de personas con EM remitente recidivante que tuvieron recaídas durante un período de tratamiento de dos años con DMF versus placebo, así como evidencia de baja calidad de una reducción del empeoramiento de la discapacidad y una necesidad general de estudios de mayor calidad con un seguimiento más prolongado. [10]

Desde marzo de 2021, el DMF se está evaluando como tratamiento para COVID-19 como parte del ensayo RECOVERY en el Reino Unido. [11]

Historia [ editar ]

El primer uso médico del ácido fumárico, como formulación tópica para la psoriasis, fue descrito en 1959 por Walter Schweckendiek, un químico alemán, [12] y fue una formulación tópica para la psoriasis. La empresa suiza Fumapharm finalmente introdujo Fumaderm, una formulación oral de DMF (junto con algunos monoésteres) al mercado para la psoriasis en Alemania en 1994. [13] [14] [15]

Sobre la base de la eficacia y seguridad de esta formulación, y la evidencia de que DMF era el principal componente activo, Almirall desarrolló una formulación oral de DMF. [16] Esta formulación oral, bajo la marca Skilarence, fue aprobada en Europa por la EMA en junio de 2017 para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos. [9]

La investigación clínica inicial sobre el uso de DMF para el tratamiento de la esclerosis múltiple fue realizada por Fumapharm en colaboración con Biogen Idec ; Fumapharm fue posteriormente adquirida por Biogen Idec en 2006. [13] [17] Aditech Pharma en Suecia también había estado investigando formulaciones orales de DMF para la EM y en 2010, la empresa danesa Forward Pharma adquirió las patentes de Aditech. [17]

Biogen continuó desarrollando su formulación oral de DMF de Fumapharm con el nombre de código BG-12; fue aprobado, con el nombre comercial de Tecfidera, para el tratamiento de adultos con formas recurrentes de EM en marzo de 2013. [18] Biogen fijó un precio de 54.000 dólares por año en el fármaco en EE. UU. [13] Fue aprobado en Europa en 2014. [19] En el Reino Unido, NICE emitió una guía recomendando el fármaco como rentable, pero solo para pacientes que no tienen esclerosis múltiple remitente-recurrente grave altamente activa o de rápida evolución y solo si Biogen acordó proporcionarlo con descuento. [20]

Forward y Biogen entablaron litigios sobre patentes en muchas jurisdicciones; En 2017, las empresas resolvieron el litigio, con Biogen pagando Forward $ 1.25 mil millones, con el potencial de hasta un 10% de regalías dependiendo de lo que sucedió con las patentes en varias jurisdicciones. [17]

En junio de 2020, en un caso entre Biogen y Mylan , el Tribunal de Distrito de EE. UU. En Virginia Occidental declaró inválida la denominada patente “514” de Biogen que protege a Tecfidera de la competencia genérica. El fallo le dio a Mylan el derecho de lanzar su propia versión de Tecfidera en unos días, aunque Biogen planeaba presentar una apelación. [21] [22] [23]

Farmacología [ editar ]

El dimetilfumarato es una molécula lipófila y muy móvil en el tejido humano. Como compuesto electrófilo α, β-insaturado , la DMF es atacada rápidamente por el agente desintoxicante glutatión (GSH) en una reacción de adición de Michael . [24] [25] [26] A través de estas reacciones, se metaboliza a monometilfumarato (MMF) antes de entrar en distribución sistémica. [2] [27] Se ha descrito que la DMF es un profármaco . [28]

DMF es un precursor del monometilfumarato . Se han desarrollado otros profármacos que se metabolizan en monometilfumarato para tratar la esclerosis múltiple remitente de recaídas, incluido el diroximelfumarato, que fue aprobado por la FDA en octubre de 2019. [29] [30] [31]

El mecanismo de acción preciso de DMF no está claro. El DMF y el MMF pueden activar la vía del factor 2 ( Nrf2 ) relacionado con el factor de transcripción ( factor nuclear derivado del eritroide 2) y el MMF se ha identificado como un agonista del receptor del ácido nicotínico in vitro. [2] En ratones que carecen de expresión de Nrf2, sin embargo, DMF todavía es capaz de modular el sistema inmunológico, lo que indica que Nrf2 no ​​es necesario para su acción inmunomoduladora. [32]Para la psoriasis, se cree que el mecanismo de acción se debe a la interacción del MMF y el glutatión reducido intracelular de las células directamente implicadas en la patogenia de la psoriasis. La interacción con el glutatión conduce a la inhibición de la translocación nuclear y la actividad transcripcional del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-κB). [27]

Más recientemente, se ha demostrado que DMF y MMF reducen la expresión de micro-RNA-21, que es esencial para la producción de células patógenas en la esclerosis múltiple y la psoriasis. Esto se puede lograr porque DMF y MMF, como metabolitos permeables a las células, pueden regular epigenéticamente la expresión de micro-ARN-21 a través de la interacción metabólico-epigenética en el desarrollo de células inmunes. [33]

Se considera que la actividad principal de DMF y MMF es inmunomoduladora, lo que da como resultado un cambio en las células T colaboradoras (Th) del perfil Th1 y Th17 a un fenotipo Th2. La producción de citocinas inflamatorias se reduce mediante la inducción de eventos proapoptóticos, la inhibición de la proliferación de queratinocitos, la expresión reducida de moléculas de adhesión y la disminución del infiltrado inflamatorio dentro de las placas psoriásicas. [27]

La ruta principal de eliminación es la exhalación de CO 2 , y pequeñas cantidades se excretan a través de la orina o las heces. [27]

No hay evidencia de interacción DMF con el citocromo P450 y los transportadores de salida y captación más comunes y, por lo tanto, no se esperan interacciones con medicamentos metabolizados o transportados por estos sistemas. [27]

Síntesis y reacciones [ editar ]

Existen varios métodos para la síntesis de laboratorio de DMF, con métodos informados que incluyen la isomerización de alquenos del maleato de dimetilo , [34] [35] [36] y la esterificación de Fischer del ácido fumárico . [34]

El dimetilfumarato es un compuesto antiguo utilizado en química industrial y se puede comprar por toneladas; a partir de 2012, se podía comprar por $ 1 a $ 50 por tonelada métrica, con una compra mínima de dos toneladas. [37] [13]

El compuesto se somete a electrohidrodimerización. [38]

Efectos adversos [ editar ]

En el tratamiento de la psoriasis, los eventos adversos más comunes son los eventos gastrointestinales, sofocos y linfopenia, que generalmente son leves. Otros eventos adversos incluyen leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y síndrome de Fanconi, que se consideran raros. La leucoencefalopatía multifocal progresiva probablemente sea causada por una combinación de factores. Una infección previa con el virus John-Cunningham (JCV) se considera un requisito previo para el desarrollo de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. En una revisión de LMP, todos los casos confirmados fueron de pacientes expuestos a períodos de linfopenia variable. [39]

Para la esclerosis múltiple, los efectos adversos incluyen sofocos y eventos gastrointestinales, como diarrea, náuseas y dolor abdominal superior. [10] La etiqueta del medicamento incluye advertencias sobre el riesgo de anafilaxia y angioedema, LMP, linfopenia y daño hepático . [2] [40]

No hay información sobre cómo la DMF afecta al feto durante el embarazo; en ensayos con animales hubo daño fetal a dosis clínicamente relevantes. [2]

Productos de consumo [ editar ]

Ha habido casos de dermatitis de contacto grave que probablemente se relacionó con una alergia de contacto al dimetilfumarato de los sofás y sillas recién adquiridos. Se ha descubierto que el dimetilfumarato es un sensibilizador alérgico en concentraciones muy bajas, que produce un eccema por alergia de contacto que es difícil de tratar. Concentraciones tan bajas como 1 ppm (partes por millón) pueden producir reacciones alérgicas en los casos más graves. [41] Solo hay un puñado de sensibilizantes igualmente potentes. [42]

El riesgo de sensibilización llamó la atención del público por el incidente de la "silla envenenada", donde el fabricante chino Linkwise produjo sofás de dos plazas con sobres de DMF en el interior para inhibir el moho mientras estaban almacenados o transportados. [43] En Finlandia, donde las sillas se vendieron de 2006 a 2007, 60 usuarios sufrieron erupciones graves. [42] La causa fue identificada como una reacción alérgica inducida por DMF por Tapio Rantanen de Finlandia y su artículo original se convirtió en la portada de la edición de julio de 2008 del British Journal of Dermatology . [41] En el Reino Unido, los sofás vendidos por Argos , Land of Leather y Walmsley Furnishing que contenían el producto químico causaron más de un centenar de heridos. [42]Argos retiró los sofás de las tiendas y se puso en contacto con los compradores para recoger los que se habían vendido, con Land of Leather retirando los sofás sin notificar a los compradores y Walmsley diciendo que habían retirado los sobres de los sofás que vendieron después de que saliera a la luz el peligro. [44] [45] El peligro llamó la atención del público en 2008 cuando el programa BBC Watchdog alertó a los consumidores sobre los sofás. [44] [46]

En la Unión Europea , el uso de DMF en la fabricación de productos de consumo está prohibido desde 1998, y en 2009 también se prohibió la importación de productos de consumo que contienen DMF. [7] La Decisión 2009/251 de la Comisión de la UE de 17 de marzo de 2009 requería que los estados miembros se aseguraran de que los productos de consumo que contengan DMF no se comercialicen o estén disponibles en el mercado a partir del 1 de mayo de 2009. Esto definitivamente prohibió cualquier comercialización de productos de consumo que contengan DMF en los países europeos. Unión. [47] La prohibición del DMF establecida en la Decisión 2009/251 establece una concentración máxima de DMF en los productos de 0,1 ppm. La decisión dictaba que los productos de consumo que contenían más de 0,1 ppm de DMF deberían retirarse del mercado y retirarse del mercado.

Ver también [ editar ]

  • Fumarato de monometilo

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b "Documento de antecedentes de los dictámenes sobre el expediente del anexo XV que proponen restricciones al dimetilfumarato (DMFu)" (PDF) . Agencia Europea de Sustancias Químicas. 16 de marzo de 2011. p. 9.
  2. ^ a b c d e f g "Tecfidera- kit de fumarato de dimetilo Tecfidera- cápsula de fumarato de dimetilo" . DailyMed . Consultado el 13 de febrero de 2021 .
  3. ^ Linker RA, Haghikia A. Dimetilfumarato en la esclerosis múltiple: últimos avances, evidencia y lugar en la terapia. Ther Adv Chronic Dis. 2016; 7 (4): 198-207.
  4. ↑ a b Mrowietz, Ulrich; Altmeyer, Peter; Bieber, Thomas; et al. (2007). "Tratamiento de la psoriasis con ésteres de ácido fumárico (Fumaderm)". Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft . 5 (8): 716–7. doi : 10.1111 / j.1610-0387.2007.06346.x . PMID 17659047 . S2CID 7431706 .  
  5. ^ "Agencia EM. Skilarence [actualizado]" .
  6. ^ McEntee, Joanne. "Fumaderm: cuál es la evidencia de su eficacia y seguridad" . Centro de información sobre medicamentos del noroeste. Archivado desde el original el 5 de mayo de 2013 . Consultado el 29 de noviembre de 2012 .[ enlace muerto ]
  7. ^ a b c "Consumidores: UE prohíbe el dimetilfumarato (DMF) en productos de consumo, como sofás y zapatos" (Comunicado de prensa). Comisión Europea . Consultado el 29 de noviembre de 2012 .
  8. ^ "Informe anual de 2020 de la Oficina de medicamentos genéricos" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 12 de febrero de 2021 .
  9. ^ a b c "Skilarence 120 mg comprimidos gastrorresistentes - Resumen de las características del producto" . Compendio de medicamentos electrónicos. Mayo de 2018 . Consultado el 19 de julio de 2018 .
  10. ^ a b Xu, Zhu; Zhang, Feng; Sun, FangLi; Gu, KeFeng; Dong, Shuai; Él, Dian (22 de abril de 2015). "Dimetilfumarato para la esclerosis múltiple". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (4): CD011076. doi : 10.1002 / 14651858.CD011076.pub2 . ISSN 1469-493X . PMID 25900414 .  
  11. ^ "El ensayo RECOVERY cierra el reclutamiento para el tratamiento con colchicina para pacientes hospitalizados con COVID-19" . Departamento de Salud de la Población de Nuffield, Universidad de Oxford. 5 de marzo de 2021.
  12. ^ Efectos inmunomoduladores de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario
  13. ↑ a b c d Lowe, Derek (2 de abril de 2013). "Precio de Tecfidera" . En el Pipeline .
  14. ^ Ettmayer, P; Schnitzer, R; Bergner, A; Nar, H (2017). "Capítulo 2.02: Estrategias de generación de contactos y prospectos" . En Chackalamannil, Samuel; Rotella, David; Ward, Simon; Martínez, Ana; Gil, Carmen (eds.). Comprehensive Medicinal Chemistry III: Volumen 2: Tecnologías de descubrimiento de fármacos . Elsevier. pag. 58. ISBN 9780128032015.
  15. ^ Lijnen R, Nutrias E, Balak D , et al. Seguridad y eficacia a largo plazo del dimetilfumarato en dosis altas en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave: un estudio de seguimiento prospectivo simple ciego. J Dermatolog Treat. 2016; 27 (1): 31-36.
  16. ^ Blair HA. Fumarato de dimetilo: una revisión en psoriasis en placa de moderada a grave. Drogas. 2017.
  17. ↑ a b c Vinluan, Frank (17 de enero de 2017). "Xconomy: Biogen pagará $ 1.25B para resolver la demanda de patente de Pharma avanzada sobre medicamentos para la EM" . Xconomy .
  18. ^ "FDA aprueba nuevo tratamiento de esclerosis múltiple: Tecfidera" . FDA. 27 de marzo de 2013 . Consultado el 5 de abril de 2013 .
  19. ^ "Cápsulas duras gastrorresistentes de Tecfidera 120 mg y 240 mg - Resumen de las características del producto" . Compendio de medicamentos electrónicos. Febrero de 2018 . Consultado el 19 de julio de 2018 .
  20. ^ Burke, MJ; Richardson, J; George, E; Adler, AI (noviembre de 2014). "Dimetilfumarato para la esclerosis múltiple remitente-recurrente" . La lanceta. Neurología . 13 (11): 1077–1078. doi : 10.1016 / S1474-4422 (14) 70159-0 . PMID 28845815 . 
  21. ^ "Biogen pierde disputa de patente con Mylan, poniendo en duda el futuro de su principal fármaco" . Buceo BioPharma . Consultado el 19 de junio de 2020 .
  22. ^ "BRIEF-Biogen dice apelar la decisión del tribunal con respecto a la patente relacionada con Tecfidera" . Reuters . 2020-06-18 . Consultado el 19 de junio de 2020 .
  23. ^ Alpert, Bill. "Las acciones de Biogen se desploman después de que el juez dictamine contra su droga más grande" . www.barrons.com . Consultado el 19 de junio de 2020 .
  24. ^ Boyland, E; Chasseaud, LF (1967). "Conjugaciones catalizadas por enzimas de glutatión con compuestos insaturados" . La revista bioquímica . 104 (1): 95–102. doi : 10.1042 / bj1040095 . PMC 1270549 . PMID 6035529 .  
  25. ^ Kubal, Gina; Meyer, David J .; Norman, Richard E .; Sadler, Peter J. (1995). "Investigaciones de la conjugación de glutatión in vitro por espectroscopia de RMN 1H. Reacciones catalizadas por glutatión transferasa y sin catalizar". Investigación química en toxicología . 8 (5): 780–91. doi : 10.1021 / tx00047a019 . PMID 7548762 . 
  26. ^ Schmidt, Thomas J .; Ak, Muharrem; Mrowietz, Ulrich (2007). "Reactividad de dimetilfumarato y metilhidrógeno fumarato hacia glutatión y N-acetil-1-cisteína: preparación de ésteres de ácido tiosuccínico sustituidos en S". Química bioorgánica y medicinal . 15 (1): 333–42. doi : 10.1016 / j.bmc.2006.09.053 . PMID 17049250 . 
  27. ^ a b c d e "Resumen de Skilarence de las características del producto" (PDF) . Almirall, mayo de 2018 [actualizado]. Verifique los valores de fecha en: |date=( ayuda )
  28. ^ Goldhill, Jon (15 de septiembre de 2015). "Datos decepcionantes de psoriasis de fase 2 informados para el profármaco de fumarato de monometilo, XP23829" . Avances en el descubrimiento de fármacos .
  29. ^ "Vumeridad (anteriormente BIIB098 y ALKS 8700)" . Noticias de esclerosis múltiple hoy . 1 de noviembre de 2019 . Consultado el 21 de febrero de 2020 .
  30. ^ "Biogen y Alkermes anuncian la aprobación de la FDA de Vumerity (fumarato de diroximel) para la esclerosis múltiple" . Biogen . Consultado el 21 de febrero de 2020 .
  31. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Vumeridad" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 21 de abril de 2020 . Consultado el 1 de febrero de 2021 .
  32. ^ Schulze-Topphoff, U; Varrin-Doyer, M; Pekarek, K; Spencer, CM; Shetty, A; Sagan, SA; Cree, BA; Sobel, RA; Wipke, BT; Steinman, L; Scannevin, RH; Zamvil, SS (26 de abril de 2016). "El tratamiento con dimetilfumarato induce una modulación inmune adaptativa e innata independiente de Nrf2" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (17): 4777–82. Código bibliográfico : 2016PNAS..113.4777S . doi : 10.1073 / pnas.1603907113 . PMC 4855599 . PMID 27078105 .  
  33. ^ Ntranos, Aquiles; Ntranos, Vasilis; Bonnefil, Valentina; Liu, Jia; Kim-Schulze, Seunghee; Él, Ye; Zhu, Yunjiao; Brandstadter, Rachel; Watson, Corey T; Sharp, Andrew J; Katz Sand, Ilana; Casaccia, Patrizia (marzo de 2019). "Los fumaratos se dirigen a la interacción metabólico-epigenética de las células T que se dirigen al cerebro en la esclerosis múltiple" . Cerebro . 142 (3): 647–661. doi : 10.1093 / cerebro / awy344 . PMC 6821213 . PMID 30698680 .  
  34. ^ a b Dos enfoques para la síntesis de dimetil fumarato que demuestran los principios fundamentales de la química orgánica Brian E. Love y Lisa J. Bennett Journal of Chemical Education 2017 94 (10), 1543-1546 doi : 10.1021 / acs.jchemed.6b00818
  35. ^ Ledlie, David B .; Wenzel, Thomas J .; Hendrickson, Susan M. (1989). "Isomerización de dimetil maleato a dimetilfumarato: un experimento de pregrado utilizando cromatografía líquida de alta resolución". Revista de educación química . 66 (9): 781. Código Bibliográfico : 1989JChEd..66..781L . doi : 10.1021 / ed066p781 .
  36. ^ Fryhle, Craig B .; Rybak, Carol M .; Polea, Kenneth E. (1991). "Isomerización de dimetil maleato a dimetilfumarato: un experimento de pregrado que ilustra la isomerización de alquenos catalizada por amina, principios estereoquímicos, sublimación e identificación de productos por métodos espectroscópicos". Revista de educación química . 68 (12): 1050. Código Bibliográfico : 1991JChEd..68.1050F . doi : 10.1021 / ed068p1050 .
  37. ^ Hamilton, Mike (13 de septiembre de 2012). "¿Cuántas ganancias hay en una nueva droga?" . Traducción biotecnológica .
  38. ^ DA White (1981). "Electrohidrodimerización de un alqueno activado: 1,2,3,4-butanotetracarboxilato de tetraetilo". Síntesis orgánicas . 60 : 58. doi : 10.15227 / orgsyn.060.0058 .
  39. ^ Gieselbach RJ, Muller-Hansma AH, Wijburg MT , et al. Leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes tratados con ésteres de ácido fumárico: revisión de 19 casos. J Neurol. 2017; 264 (6): 1155-1164.
  40. ^ "Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: la FDA advierte sobre el caso de infección cerebral rara PML con el fármaco Tecfidera (dimetilfumarato) para la EM" . fda.gov . Consultado el 2 de diciembre de 2014 .
  41. ↑ a b Rantanen, T. (2008). "Es probable que la causa de la epidemia china de dermatitis del sofá / silla sea la alergia de contacto al dimetilfumarato, un nuevo y potente sensibilizador de contacto". Revista británica de dermatología . 159 (1): 218-21. doi : 10.1111 / j.1365-2133.2008.08622.x . PMID 18503603 . S2CID 45134115 .  
  42. ^ a b c "Myrkkytuoli-ihottumien syy selvisi" . YLE Uutiset (en finlandés). YLE. 2008-04-24 . Consultado el 10 de junio de 2008 .
  43. ^ "Reclamación de sofá tóxico de la mujer Clifton" . El Nottingham Post . Mundo local. 2 de abril de 2009.[ enlace muerto permanente ]
  44. ^ a b BBC - Consumer - TV and radio - itchy sofas Archivado el 22 de febrero de 2008 en Wayback Machine
  45. ^ BBC: El juez rechaza las reclamaciones de 'sofá tóxico' en casos de lesiones por quemaduras, 18 de marzo de 2010
  46. ^ "BBC: 3 informes sobre dimetilfumarato en muebles" . Abril de 2010.
  47. ^ "2009/251 / EC: Decisión de la Comisión de 17 de marzo de 2009" .

Enlaces externos [ editar ]

  • "Dimetilfumarato" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • fishersci.ca: Dimetilfumarato Hoja de datos de seguridad del material (MSDS)