Las cefalosporinas son una amplia clase de antibióticos bactericidas que incluyen el anillo β-lactámico y comparten una similitud estructural y un mecanismo de acción con otros antibióticos β-lactámicos (por ejemplo , penicilinas , carbapenémicos y monobactamas ). [1] Las cefalosporinas (y otros β-lactámicos) tienen la capacidad de matar bacterias al inhibir pasos esenciales en la síntesis de la pared celular bacteriana que al final da como resultado la lisis osmótica y la muerte de la célula bacteriana. [2] Las cefalosporinas son antibióticos de uso generalizado debido a su eficacia clínica y perfil de seguridad deseable. [3]
Las cefalosporinas son diversas en su espectro antibacteriano , solubilidad en agua , tolerabilidad ácida, biodisponibilidad oral , vida media biológica y otras propiedades. Por lo tanto, las cefalosporinas se pueden clasificar adicionalmente en generaciones dependiendo de la actividad antibacteriana , el momento de la invención y la base estructural.
Estructura básica de las cefalosporinas.
El núcleo de la molécula de cefalosporina básica consiste en un sistema de dos anillos que incluye un anillo de β-lactama condensado con un anillo de dihidrotiazina. El núcleo en sí también puede ser referido como ácido 7-aminocefalosporánico que se puede derivar por hidrólisis del compuesto natural cefalosporina C . Los compuestos químicos que contienen este núcleo son relativamente estables a la hidrólisis ácida y toleran las β-lactamasas . La cefalosporina C contiene una cadena lateral que se deriva del ácido D-aminoadípico. Se ha utilizado la modificación de las cadenas laterales en las posiciones relevantes para crear una clase completamente nueva de antibióticos de cefalosporina. La modificación de las cadenas laterales en la posición 7 del anillo de lactama parece afectar la actividad antibacteriana, mientras que la posición 3 del anillo de dihidrotiazina altera las propiedades farmacocinéticas y la afinidad de unión al receptor. [4] [5]
Descubrimiento
Los primeros compuestos químicos del grupo de las cefalosporinas se aislaron de Cephalosporium acremonium , un hongo productor de cefalosporinas descubierto por primera vez por Giuseppe Brotzu en 1948 en un desagüe de aguas residuales frente a la costa de Cerdeña . [1] A partir de filtrados crudos del cultivo de Cephalosporium acremonium , los científicos obtuvieron nueva actividad antibacteriana. Se observó que el filtrado crudo podría inhibir el crecimiento de Staphylococcus aureus . [3]
Investigación
Sir Edward Abraham y Guy Newton realizaron más investigaciones en Inglaterra y el aislamiento de los fluidos de cultivo del hongo de Cerdeña produjo cefalosporina P, N y C. No se encontró que estos compuestos naturales fueran lo suficientemente potentes como para usarlos como agentes antimicrobianos, pero con métodos químicos y La eliminación de la cadena lateral natural fue posible producir ácido 7-aminocefalosporánico ( 7-ACA ) que podría encajar aún más con cadenas laterales no naturales. 7-ACA es análogo al ácido 6-aminopenicilánico ( 6-APA ), un bloque de partida para producir varios derivados de penicilinas. [1]
En 1959, Abraham informó que su derivado N-fenilacetilo de la cefalosporina C era mucho más potente contra las cepas de Staphylococcus aureus que el compuesto original. Este derivado se denominó más tarde Cephaloram, un análogo de cefalosporina de bencilpenicilina .
Eli Lilly desarrolló un método para producir 7-ACA basado en la escisión de la cadena lateral α-aminoadipoílo de la cefalosporina C. [6] El trabajo adicional de Robert Morin condujo a la semisíntesis de 3-deacetoxi-7-ACA (7-ADCA) a partir de penicilinas que es conveniente porque las penicilinas se pueden fermentar con más facilidad que las cefalosporinas. Por ejemplo, el 7-ADCA se puede semisintetizar en siete pasos de reacción química a partir de fenoximetilpenicilina . [1]
Resultados
La cefalotina , una cefalosporina de primera generación para uso parenteral, fue la primera cefalosporina disponible para pacientes en los EE. UU. En 1964. Se eligió para ensayos clínicos de una serie de derivados de 7-ACA preparada en Eli Lilly . [7] La segunda cefalosporina para uso parenteral estuvo disponible poco después y se comercializó en los EE. UU. Con el nombre de Cefaloridina . Los éxitos clínicos de estas dos cefalosporinas instaron a los investigadores a mejorar las propiedades farmacológicas y desarrollar más agentes. [8] [9] Hoy nos quedan miles de análogos semisintetizados de compuestos de cefalosporina naturales basados en el conocimiento adquirido por la investigación intensiva sobre la química de esos dos materiales de partida. [1]
Mecanismo de acción
Los efectos bactericidas de los antibióticos β-lactámicos se logran mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana. La pared celular de las bacterias grampositivas y gramnegativas es una red de peptidoglicanos estrechamente unida covalentemente y reticulada y esencial para el crecimiento bacteriano , la división celular y la estructura celular. Por lo tanto, las bacterias necesitan enzimas que puedan escindir la pared celular durante el crecimiento bacteriano y la división celular. La pared celular de las bacterias se forma en dos pasos desde el exterior de la célula. En el primer paso, las moléculas de unidades de disacáridos unidas con péptidos en sus extremos se transportan desde el citoplasma de las bacterias y se unen en el exterior de la pared mediante una transglicolasa . En el segundo paso, una transpeptidasa une largas cadenas de polisacáridos que están unidas entre sí a través de enlaces peptídicos . La secuencia de aminoácidos de D-alanil-D-alanina es reconocida por la transpeptidasa al final de la cadena peptídica. La enzima escinde la alanina en el extremo terminal y une el resto a una cadena de péptidos de un polisacárido adyacente. [10] Esta reacción de transpeptidación es inhibida por antibióticos β-lactámicos como las cefalosporinas. Debido a esta inhibición, los antibióticos son más efectivos cuando las bacterias se encuentran en la fase logarítmica de crecimiento, donde están sintetizando la pared celular. Si las bacterias están en la fase estacionaria de crecimiento, entonces no hay sintetización de la pared en curso y los antibióticos tienen un efecto mucho menor. [3]
Aunque el mecanismo de acción de los antibióticos β-lactámicos no se conoce completamente, se cree que ejercen su mecanismo de acción al imitar la estructura del estado de transición de la reacción química cuando la transpeptidasa se une a la secuencia de D-alanil-D-alanina. . [10] Estas proteínas a menudo se denominan proteínas de unión a penicilina (PBP). La apertura del anillo de β-lactama por un residuo de serina en el sitio de unión de la enzima conduce a la unión covalente de la molécula de antibiótico con el sitio activo de la enzima. El resultado es un complejo enzimático inactivo unido irreversiblemente que es incapaz de una mayor síntesis de la pared celular y la célula morirá por lisis osmótica. [2] [10] [11]
Diseño de fármacos
Relación estructura actividad
La estructura molecular de la cefalosporina se puede alterar de diversas formas para mejorar la estabilidad in vitro , la actividad antibacteriana y la resistencia frente a las β-lactamasas. En las condiciones ácidas del estómago, la estabilidad in vitro puede mejorarse mediante la adición de un amino y un hidrógeno a las posiciones α1 y α2 de la estructura de la cefalosporina. Esto da como resultado un compuesto básico, un ión amonio que se protona en dichas condiciones, lo que nos da una β-lactama más estable que conduce a un fármaco activo por vía oral. La actividad antibacteriana se puede mejorar si A2 es un grupo alcoxi en lugar de un hidrógeno. El grupo 7-amino es crucial para la actividad antibacteriana. En algunos casos, al agregar un grupo metoxi en la posición A2, se mejora la estabilidad de las cefalosporinas frente a las β-lactamasas. En la posición A1, se pueden colocar azufre y oxígeno en el anillo. El azufre muestra una mejor actividad antibacteriana, pero el oxígeno muestra una mejor estabilidad frente a las β-lactamasas. En la posición C6, el hidrógeno es crucial para la actividad biológica. En la posición A3, la actividad antibacteriana es mayor cuando A3 es un heterociclo de 5 miembros en lugar de uno de 6 miembros. En las posiciones α1 y α2, el isómero L es 30 a 40 veces más estable frente a la β-lactamasa que el isómero D. La estabilidad frente a la β-lactamasa se puede aumentar alrededor de 100 veces con la adición de metoxioxima . La Z-oxima es casi 20.000 veces más estable que la E-oxima. [1]
Sitio de unión
Los avances en el campo de la ingeniería y expresión de proteínas recombinantes , la purificación de proteínas , la RMN , la cristalografía de rayos X y la química computacional han mejorado las habilidades de los diseñadores de fármacos para utilizar los datos recopilados sobre las estructuras tridimensionales de los complejos de ligandos de proteínas . [12]
La mayoría de las especies bacterianas tienen varios tipos de PBP que se diferencian en diversas formas, como la función enzimática, el peso molecular y la afinidad por los antibióticos β-lactámicos. Hay dos tipos de enzimas que son particularmente interesantes con respecto al sitio de unión de β-lactámicos, PBP y β-lactamasas. Las alteraciones de la diana en el sitio de unión de PBP han dado lugar a un alto nivel de resistencia de los β-lactámicos entre bacterias como estafilococos , enterococos y neumococos . [13] Por ejemplo, el sitio de unión de PBP2 en Neisseria gonorrhoeae se ha determinado estructuralmente y tiene tres motivos de secuencia que se pueden ver en casi todas las enzimas que interactúan con β-lactámicos.
- Motivo SXXK ubicado en el extremo N-terminal de la hélice α2 e incluye dos residuos que son importantes para la función enzimática.
- Ser-310: incluye un nucleófilo de serina que es acilado tanto por el sustrato peptídico como por los antibióticos β-lactámicos.
- Lys-313: juega un papel importante en la provisión de la red densa unida a hidrógeno en el sitio activo y se encuentra a una distancia de Ser 310, ASN-364 y el esqueleto carbonilo de Ser-362.
- Motivo SXN que incluye Ser-362, Ser-363 y Asn-364
- Motivo KTG que incluye Lys-497, Thr-498 y Gly-499
La investigación también implica que las regiones adyacentes al sitio activo que difieren entre diferentes PBP tienen una influencia significativa en la tasa de acilación de β-lactámicos. [14]
Resistencia antimicrobiana
La resistencia bacteriana a los compuestos de cefalosporina puede tener lugar por tres mecanismos.
- Modificaciones en PBP objetivo
- Inactivación de fármacos por β-lactamasas bacterianas
- El fármaco no puede alcanzar la PBP diana en la célula bacteriana.
Las cefalosporinas deben atravesar la pared celular bacteriana para alcanzar el PBP objetivo. En comparación, es más fácil penetrar en la pared celular de las bacterias grampositivas que en la pared celular de las bacterias gramnegativas. La estructura de la pared celular de las bacterias grampositivas está formada de forma rutinaria por el peptidoglicano, que permite el paso de moléculas del tamaño de una cefalosporina. La estructura de la pared celular de las bacterias gramnegativas es más compleja, está compuesta de polisacáridos, lípidos y proteínas, y es más difícil de penetrar. Las partículas atraviesan la membrana externa a través de canales llenos de agua, o porinas , que son proteínas transmembrana. [15] Durante la exposición a las cefalosporinas, las bacterias pueden formar resistencia por sí mismas o como selección de la próxima generación de bacterias después de reproducirse, por mutación . [16] Las especies de bacterias como los neumococos y los meningococos pueden adquirir material genético exógeno e incorporarlo a sus propios cromosomas, lo que genera resistencia a los antimicrobianos. [17] De esa manera, la PBP diana se puede alterar para reducir su atracción por las cefalosporinas y otros antibióticos β-lactámicos. [18] [19] Las bacterias también pueden reemplazar el PBP que es vulnerable a los antibióticos beta-lactámicos con PBP que es menos vulnerable. [20] Los antibióticos β-lactámicos pueden ser inactivados por muchos tipos de β-lactamasas , que son producidas por bacterias. Las enzimas hidrolizan el enlace entre el átomo de carbono y nitrógeno del anillo de β-lactama. Hay muchas betalactamasas que varían en la especificidad del sustrato y el rango de hospedadores. [21] [22] El sitio activo de las enzimas se regenera hidrolíticamente fácilmente, por lo que es reutilizable muchas veces, de esa manera una cantidad comparativamente pequeña de betalactamasas puede destruir una gran cantidad de fármaco. Las bacterias grampositivas, como los estafilococos, tienen una alta liberación de betalactamasas en su espacio extracelular, donde se encuentran con el fármaco fuera de la pared celular. Las bacterias gramnegativas, por otro lado, siguen un curso más conservador. Secretan sus beta-lactamasas en el espacio periplásmico entre la membrana interna y externa para que no puedan escapar fácilmente al espacio extracelular y no tengan que ser biosintetizadas en grandes cantidades. [1]
Desarrollo de fármacos
Esta sección revisará el desarrollo de fármacos de una generación a la siguiente con énfasis en las diferencias estructurales entre las generaciones. El sistema de clasificación de generaciones se basa en dividir las cefalosporinas por sus propiedades químicas y su actividad relativa frente a bacterias gramnegativas frente a gram positivas. [5] [14] Desde la primera generación de cefalosporinas hasta la tercera generación hay un desarrollo de ser más efectivas contra bacterias grampositivas a ser más efectivas contra bacterias gramnegativas y menos efectivas contra bacterias grampositivas respectivamente. Sin embargo, la actividad vuelve a tener una eficacia equilibrada contra bacterias gramnegativas y grampositivas en la cuarta generación. [23]
Clasificación de cefalosporinas
La clase de cefalosporinas es muy extensa, por lo que es necesario un buen sistema de clasificación para distinguir las diferentes cefalosporinas entre sí. Hay pocas características químicas y de actividad que podrían usarse para la clasificación, por ejemplo, estructura química, propiedades de la cadena lateral, farmacocinética, espectro de actividad o propiedades clínicas . A pesar de estas características variables, el sistema de clasificación más común para las cefalosporinas es dividirlas en generaciones. El sistema de generación se basa en la diferente actividad antimicrobiana mostrada por diferentes cefalosporinas. [3] [4] [24]
Cefalosporinas de primera generación
Las cefalosporinas de primera generación fueron las primeras cefalosporinas en el mercado. Tienen una buena actividad antimicrobiana contra las bacterias grampositivas pero una actividad limitada contra las especies gramnegativas. [25] Las estructuras químicas de las cefalosporinas de primera generación son bastante simples. Como ejemplo, tres medicamentos de esta clase ( cefalexina , cefradina y cefadroxil ) tienen todos un solo grupo metilo en la posición C-3. Los grupos laterales comunes en C-3 para las cefalosporinas de primera clase son pequeños grupos sin carga como el metilo. [5] El grupo metilo en la posición C-3 da baja afinidad por las PBP comunes, lo que puede explicar en parte la actividad relativamente baja de estos primeros fármacos. Sin embargo, el cefaclor tiene un grupo Cl en la posición C-3 que le confiere una mejor unión a PBP y, por tanto, una mejor actividad antimicrobiana. No existe un acuerdo sobre la clasificación de Cefaclor como cefalosporina de primera generación debido al grupo Cl en la posición C-3 y, por lo tanto, su actividad mejorada, pero a menudo se clasifica como tal debido a su cadena lateral C-7, que está más relacionada con la primera generación que la segunda. Todas las cefalosporinas de primera generación tienen un grupo α-amino en la posición C-7. Esta estructura los hace vulnerables a la hidrólisis por β-lactamasas. [5] [9]
Cefalosporinas de segunda generación
Las cefalosporinas tempranas de segunda generación son muy similares en estructura básica a la primera generación. Sin embargo, Loracarbef no tiene el anillo de dihidrotiazina normal, pero es un carbacefem que tiene un átomo de carbono en el anillo en lugar de un átomo de azufre, lo que lo convierte en un anillo de tetrahidropiridina. Esta propiedad química le da a Loracarbef una mejor estabilidad en plasma mientras conserva las características de absorción oral y la afinidad por unirse a PBP. La 7- fenil - glicina lo hace disponible por vía oral y el cloro en la posición C-3 lo hace tan activo como Cefaclor. Un cambio estructural importante en el desarrollo de cefalosporinas de segunda generación fue la introducción de un grupo α-iminometoxi en la cadena lateral C-7. Esto dio una mayor resistencia a las β-lactamasas debido al bloqueo estereoquímico del anillo de beta-lactámicos. La cefuroxima fue la primera cefalosporina en incorporar esta cadena lateral. Otro grupo muy importante en la segunda generación es el anillo de aminotiazol de la cadena lateral C-3. Este desarrollo aumentó drásticamente la afinidad de unión a PBP y aumentó la actividad antimicrobiana. El anillo de aminotiazol se puede ver en la estructura de Cefotiam . [5] [9]
Cefalosporinas de tercera generación
La mayoría de las cefalosporinas de tercera generación tienen el grupo aminotiazol en la posición C-7. Se encuentran diferentes grupos en la posición 7-α como 7-α-iminohidroxi y 7-α-iminometoxi. Sin embargo, el ceftibuten posee un grupo 7-α-etilideno. Este grupo confiere al ceftibuten una mayor resistencia a las β-lactamasas de espectro mejorado. Muchas de las cefalosporinas orales de tercera generación son ésteres de formas parenterales y son hidrolizadas por esterasas en el tracto digestivo ( Cefteram- pivoxil). Algunos de los fármacos de tercera generación se pueden absorber por vía oral sin necesidad de esterificación . Esto se hace, por ejemplo, con Cefixime y Cefdinir colocando un grupo de vinilo en la posición C-3. [5] [9]
Cefalosporinas de cuarta generación
Las cefalosporinas de cuarta generación tienen mayor actividad contra bacterias gramnegativas que las de segunda y tercera generación. Esta diferencia se atribuye a que son compuestos de iones bipolares iónicos dipolares . La cadena lateral C-7 es similar a las cefalosporinas de tercera generación que generalmente contienen un grupo iminometoxi-aminotiazol o, en el caso de la cefclidina, un aminotiadiazol . Debido al nitrógeno cuaternario cargado positivamente en la cadena lateral C-3, las cefalosporinas de cuarta generación pueden difundirse a través de la membrana bacteriana gramnegativa más fácilmente que las cefalosporinas anteriores. Se cree que la carga positiva orienta la molécula del fármaco hacia la entrada del canal de la porina. [26]
Cefalosporinas de quinta generación
Actualmente solo hay dos medicamentos en esta categoría, ceftobiprol y ceftarolina . Estos nuevos medicamentos son también los únicos antibióticos β-lactámicos que son eficaces contra Staphylococcus-aureus resistente a la meticilina (MRSA). Ceftobiprole es una pirrolidinona -3- ilidenometil cefem. La cadena lateral C-3 se diseñó específicamente para tener una fuerte afinidad de unión a PBP2a y PBP2x. Se sabe que PBP2a confiere a los estafilococos resistencia a otros lactámicos β y PBPx hace lo mismo con los neumococos . El ceftobiprol también tiene una cadena lateral de aminotiazoilhidroxiimino en la posición C-7 que se sabe que proporciona una buena resistencia a la β-lactamasa de S. aureus . Juntos, estos grupos activos hacen que Ceftobiprol sea bactericida para MRSA. El ceftobiprol tiene poca solubilidad en agua y, por lo tanto, se administra por vía intravenosa como un profármaco de éster llamado ceftobiprol medocaril. Se descompone rápidamente en ceftobiprol activo por las esterasas plasmáticas. [27] La ceftarolina se desarrolló a partir de la cefalosporina Cefozopran de cuarta generación . Conserva el grupo alcoxiimino en la posición C-7 de generaciones anteriores, por lo que es bastante estable en presencia de muchas β-lactamasas. Dado que MRSA y Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina tienen resistencia dedicada a nuevos tipos de PBP, PBP2a y PBP2x respectivamente, tanto Ceftaroline como Ceftobiprole tienen cadenas laterales C-3 especialmente diseñadas para unir estas nuevas PBP. En el caso de la ceftarolina, esta cadena lateral contiene un enlace espaciador 2-tioazolitio optimizado para su actividad anti-MRSA. La ceftarolina tiene baja solubilidad en agua, pero este problema se superó uniendo un grupo N-fosfonoamino a la molécula que produce el profármaco ceftarolina fosamil por vía intravenosa. El profármaco se desfosforila en plasma para formar ceftarolina activa. [28]
Estado actual
La resistencia a los antimicrobianos es la fuerza impulsora para el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. La complejidad y diversidad de los mecanismos de resistencia ha definido la necesidad de antibióticos betalactámicos nuevos y mejorados. [29] Con su amplio espectro, las cefalosporinas han llegado a dominar la quimioterapia con β-lactámicos, aunque a menudo carecen de biodisponibilidad oral. [9]
El 29 de octubre de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó un nuevo agente cefalosporínico, la ceftarolina . Teflaro (ceftaroline fosamil) es un profármaco antibiótico inyectable para el tratamiento de adultos con infecciones bacterianas agudas de la piel y la estructura de la piel (ABSSI) y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP).
El ceftobiprol ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con neumonía adquirida en el hospital (excluyendo NAV) y neumonía adquirida en la comunidad en 12 países europeos, Canadá y Suiza. [30] [31]
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de mTOR
Referencias
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