Un anillo de betalactámicos ( betalactámicos ) es un lactama de cuatro miembros . [1] Una lactama es una amida cíclica , y las beta- lactamas se denominan así porque el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono β en relación con el carbonilo. El β-lactámico más simple posible es la 2-azetidinona . Los β-lactámicos son unidades estructurales importantes de los medicamentos [2] y tienen varias actividades farmacológicas. [3]
Significación clínica
El anillo de β-lactámicos es parte de la estructura central de varias familias de antibióticos , las principales son las penicilinas , cefalosporinas , carbapenémicos y monobactamas , que, por lo tanto, también se denominan antibióticos β-lactámicos . Casi todos estos antibióticos actúan inhibiendo la biosíntesis de la pared celular bacteriana . Esto tiene un efecto letal sobre las bacterias , aunque cualquier población de bacterias dada típicamente contendrá un subgrupo que es resistente a los antibióticos β-lactámicos. La resistencia bacteriana se produce como resultado de la expresión de uno de los muchos genes para la producción de β-lactamasas , una clase de enzimas que rompen el anillo de β-lactámicos. Se han documentado más de 1.800 enzimas β-lactamasas diferentes en varias especies de bacterias. [4] Estas enzimas varían ampliamente en su estructura química y eficiencias catalíticas. [5] Cuando las poblaciones bacterianas tienen estos subgrupos resistentes, el tratamiento con β-lactámicos puede hacer que la cepa resistente se vuelva más prevalente y, por lo tanto, más virulenta. Los antibióticos derivados de β-lactámicos se pueden considerar como una de las clases de antibióticos más importantes, pero con tendencia a la resistencia clínica. El β-lactámico exhibe sus propiedades antibióticas imitando el sustrato d-Ala-d-Ala natural para el grupo de enzimas conocidas como proteínas de unión a penicilina (PBP), que tienen como función reticular la parte de peptidoglicano de la pared celular de las bacterias. [6]
Historia
La primera β-lactama sintética fue preparada por Hermann Staudinger en 1907 mediante la reacción de la base de Schiff de anilina y benzaldehído con difenilceteno [7] [8] en una cicloadición [2 + 2] (Ph indica un grupo funcional fenilo):
Hasta 1970, la mayor parte de las investigaciones de β-lactámicos se centraron en los grupos de penicilina y cefalosporina , pero desde entonces se ha descrito una amplia variedad de estructuras. [9] [10]
Síntesis y reactividad
Se han desarrollado muchos métodos para la síntesis de β-lactámicos. [11] [12] [13] [14]
La síntesis de β-lactámicos de Breckpot [15] produce β-lactámicos sustituidos mediante la ciclación de ésteres de beta aminoácidos mediante el uso de un reactivo de Grignard . [16] El reactivo de Mukaiyama también se utiliza en la síntesis de Breckpot modificada. [15]
Debido a la tensión del anillo , los β-lactámicos se hidrolizan más fácilmente que las amidas lineales o las lactamas más grandes. Esta cepa aumenta aún más mediante la fusión a un segundo anillo, como se encuentra en la mayoría de los antibióticos β-lactámicos. Esta tendencia se debe a que el carácter amida del β-lactámico se reduce por la aplanaridad del sistema. El átomo de nitrógeno de una amida ideal tiene hibridación sp 2 debido a la resonancia , y los átomos híbridos sp 2 tienen geometría de enlace plano trigonal . A medida que la geometría del enlace piramidal es impuesta sobre el átomo de nitrógeno por la deformación del anillo, la resonancia del enlace amida se reduce y el carbonilo se vuelve más parecido a una cetona . El premio Nobel Robert Burns Woodward describió un parámetro h como una medida de la altura de la pirámide trigonal definida por el nitrógeno (como el ápice ) y sus tres átomos adyacentes. h corresponde a la fuerza del enlace β-lactámico con números más bajos (más planar; más como amidas ideales) siendo más fuerte y menos reactivo. [17] Los monobactamas tienen valores de h entre 0,05 y 0,10 angstroms (Å). Los cefemas tienen valores de h de 0,20–0,25 Å. Los penams tienen valores en el rango de 0.40–0.50 Å, mientras que los carbapenémicos y clavams tienen valores de 0.50–0.60 Å, siendo los más reactivos de los β-lactámicos hacia la hidrólisis. [18]
Otras aplicaciones
Un nuevo estudio ha sugerido que los β-lactámicos pueden sufrir una polimerización por apertura de anillo para formar enlaces amida y convertirse en polímeros de nailon-3. La columna vertebral de estos polímeros es idéntica a los péptidos, que les ofrecen biofuncionalidad. Estos polímeros de nailon-3 pueden imitar los péptidos de defensa del huésped o actuar como señales para estimular la función de las células madre 3T3 . [18]
También se han informado agentes antiproliferativos que se dirigen a la tubulina con β-lactámicos en su estructura. [19] [20]
Ver también
- Azetidina
- Lactona
- Síntesis de betalactámicos enantioselectivos de Lectka
Referencias
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enlaces externos
- Síntesis de β-lactámicos