La reacción de Doebner-Miller es la reacción orgánica de una anilina con compuestos carbonilo α, β-insaturados para formar quinolinas . [1] [2] [3] [4] [5]
Esta reacción también se conoce como síntesis de quinolina de Skraup-Doebner-Von Miller y lleva el nombre del químico checo Zdenko Hans Skraup (1850-1910) y los alemanes Oscar Döbner (Doebner) (1850-1907) y Wilhelm von Miller ( 1848-1899). Cuando el compuesto de carbonilo α, β-insaturado se prepara in situ a partir de dos compuestos de carbonilo (mediante una condensación de Aldol ), la reacción se conoce como el método de Beyer para quinolinas .
La reacción es catalizada por ácidos de Lewis tales como tetracloruro de estaño y triflato de escandio (III) y ácidos de Brønsted tales como ácido p -toluensulfónico , ácido perclórico , amberlita y yodo .
El mecanismo de reacción para esta reacción y la síntesis de Skraup relacionada es un tema de debate. Un estudio de 2006 [6] propone un mecanismo de fragmentación-recombinación basado en experimentos de codificación de isótopos de carbono . En este estudio, 4-isopropilanilina 1 se hace reaccionar con una mezcla (50:50) de pulegona ordinaria y el isómero 2 enriquecido con 13 C y el mecanismo de reacción se describe en el esquema 2 con el carbono marcado identificado con un punto rojo. El primer paso es una adición nucleofílica conjugada de la amina con el enol a la amina cetona.3 en una reacción reversible . Este intermedio luego se fragmenta en la imina 4a y la ciclohexanona saturada 4b en una reacción no reversible y ambos fragmentos se recombinan en una reacción de condensación en la imina 5 conjugada . En el siguiente paso, 5 reacciona con una segunda molécula de anilina en un conjugado nucleofílico, la adición de la imina 6 y la posterior adición electrofílica y la transferencia de protones conduce a 7 . la eliminación de una molécula de anilina a través de 8 y la rearomatización conduce al producto final9 . Debido a que los protones α-amino no están disponibles en este compuesto modelo, la reacción no se lleva a la quinolina completa.
La fragmentación en 4a y 4b es clave para este mecanismo porque explica los resultados de la mezcla de isótopos. En la reacción, solo la mitad del reactivo pulegona ( 2 ) está marcado y, al recombinarse, un fragmento de imina marcado puede reaccionar con otro fragmento de cetona marcado o un fragmento no marcado y, de la misma forma, un fragmento de cetona marcado puede reaccionar con un fragmento de imina marcado o no marcado. La distribución del producto resultante se confirma mediante espectrometría de masas del producto final 9. [7]