La dofetilida es un agente antiarrítmico de clase III . [1] Se comercializa con el nombre comercial Tikosyn por Pfizer y está disponible en los Estados Unidos en cápsulas que contienen 125, 250 y 500 µg de dofetilida. No está disponible en Europa [2] o Australia. [3] En los Estados Unidos, solo está disponible por pedido por correo oa través de farmacias locales especialmente capacitadas. [4]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Tikosyn |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a601235 |
Código ATC | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 96% (oral) |
Enlace proteico | 60% -70% |
Vida media de eliminación | 10 horas |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.166.441 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 19 H 27 N 3 O 5 S 2 |
Masa molar | 441,56 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Usos médicos
La dofetilida se utiliza para el mantenimiento del ritmo sinusal en personas propensas a la aparición de fibrilación auricular y arritmias por aleteo , y para la cardioversión química al ritmo sinusal por fibrilación y aleteo auricular . [5] [6]
Según los resultados del estudio Danés de Investigaciones de Arritmias y Mortalidad con Dofetilida ("DIAMOND"), [7] la dofetilida no afecta la mortalidad en el tratamiento de pacientes que han sufrido un infarto de miocardio con disfunción ventricular izquierda ; -causar readmisiones así como readmisiones relacionadas con CHF . [8] Debido a los resultados del estudio DIAMOND, algunos médicos usan dofetilida para la supresión de la fibrilación auricular en personas con disfunción del VI; sin embargo, el uso parece limitado: después de recibir inicialmente la aprobación de comercialización en Europa en 1999, Pfizer retiró voluntariamente esta aprobación en 2004 por motivos comerciales [2] y no está registrado en otros países del primer mundo.
Tiene ventajas clínicas sobre otros antiarrítmicos de clase III en la cardioversión química de la fibrilación auricular y el mantenimiento del ritmo sinusal, y no tiene la hepatotoxicidad pulmonar o hepatotoxicidad de la amiodarona; sin embargo, la fibrilación auricular generalmente no se considera potencialmente mortal y la dofetilida aumenta la frecuencia. de arritmias potencialmente mortales en comparación con otras terapias. [9]
Contraindicaciones
Antes de la administración de la primera dosis, se debe determinar el QT corregido (QTc). Si el QTc es superior a 440 mseg (o 500 mseg en pacientes con anomalías de la conducción ventricular ), la dofetilida está contraindicada. Si la frecuencia cardíaca es inferior a 60 lpm, se debe utilizar el intervalo QT sin corregir . Después de cada dosis subsiguiente de dofetilida, se debe determinar el QTc y se debe ajustar la dosis. Si en cualquier momento después de la segunda dosis de dofetilida, el QTc es superior a 500 mseg (550 mseg en pacientes con anomalías de la conducción ventricular), se debe suspender la administración de dofetilida. [4]
Efectos adversos
Torsades de pointes es el efecto secundario más grave de la terapia con dofetilida. La incidencia de torsades de pointes es de 0,3 a 10,5% y está relacionada con la dosis, con una mayor incidencia asociada con dosis más altas. La mayoría de los episodios de torsades de pointes han ocurrido dentro de los primeros tres días de la administración inicial. Los pacientes deben ser hospitalizados y monitoreados durante los primeros tres días después de comenzar a tomar dofetilida. [10]
El riesgo de inducir torsades de pointes puede reducirse tomando precauciones al iniciar la terapia, como hospitalizar a las personas durante un mínimo de tres días para la medición seriada de creatinina , la monitorización telemétrica continua y la disponibilidad de reanimación cardíaca.
Farmacología
Mecanismo de acción
La dofetilida actúa bloqueando selectivamente el componente rápido de la corriente de potasio de salida retardada del rectificador (I Kr ). [11]
Esto hace que aumente el período refractario del tejido auricular, de ahí su eficacia en el tratamiento de la fibrilación auricular y el aleteo auricular.
La dofetilida no afecta a dV / dT max (la pendiente de la carrera ascendente de la despolarización de la fase 0), la velocidad de conducción o el potencial de membrana en reposo.
Hay un aumento dependiente de la dosis en el intervalo QT y el intervalo QT corregido (QTc). Debido a esto, muchos médicos iniciarán la terapia con dofetilida solo en individuos bajo monitoreo de telemetría o si se pueden realizar mediciones de EKG en serie de QT y QTc.
Farmacocinética
Las concentraciones plasmáticas máximas se observan dos o tres horas después de la administración oral en ayunas . La dofetilida se absorbe bien en su forma oral, con una biodisponibilidad > 90%. La administración intravenosa de dofetilida no está disponible en los Estados Unidos. [12]
La vida media de eliminación de la dofetilida es de aproximadamente 10 horas; sin embargo, esto varía en función de muchos factores fisiológicos (el aclaramiento de creatinina más significativo ) y varía de 4,8 a 13,5 horas. Debido al nivel significativo de eliminación renal (80% inalterado, 20% metabolitos), la dosis de dofetilida debe ajustarse para prevenir la toxicidad debida a la insuficiencia renal. [13]
La dofetilida se metaboliza predominantemente por las enzimas CYP3A4 predominantemente en el hígado y el tracto gastrointestinal . Esto significa que es probable que interactúe con medicamentos que inhiben el CYP3A4, como eritromicina , claritromicina o ketoconazol , lo que resulta en niveles más altos y potencialmente tóxicos de dofetilida. [14]
Metabolismo
La concentración plasmática de dofetilida en estado estacionario se alcanza en dos a tres días.
El 80% de la dofetilida se excreta por los riñones , por lo que la dosis de dofetilida debe ajustarse en individuos con enfermedad renal crónica , según el aclaramiento de creatinina .
En los riñones, la dofetilida se elimina mediante intercambio catiónico (secreción). Los agentes que interfieren con el sistema de intercambio catiónico renal, como verapamilo , cimetidina , hidroclorotiazida , itraconazol , ketoconazol , proclorperazina y trimetoprim , no deben administrarse a personas que toman dofetilida.
Aproximadamente el 20 por ciento de la dofetilida se metaboliza en el hígado a través de la isoenzima CYP3A4 del sistema enzimático del citocromo P450 . Los fármacos que interfieren con la actividad de la isoenzima CYP3A4 pueden aumentar los niveles séricos de dofetilida. Si se interfiere con el sistema de intercambio catiónico renal (como con los medicamentos enumerados anteriormente), se elimina un mayor porcentaje de dofetilida a través del sistema de isoenzimas CYP3A4 .
Historia
Después de su aprobación inicial por la FDA de los EE. UU., Debido al potencial pro-arrítmico, solo se puso a disposición de los hospitales y los prescriptores que habían recibido educación y capacitación específica sobre los riesgos del tratamiento con dofetilida; sin embargo, esta restricción se eliminó posteriormente en 2016. [15]
Ver también
- Agentes antiarrítmicos
- Potencial de acción cardíaco
- Electrocardiograma
Referencias
- ^ Lenz TL; Hilleman DE (julio de 2000). "Dofetilida, un nuevo agente antiarrítmico de clase III". Farmacoterapia . 20 (7): 776–86. doi : 10.1592 / phco.20.9.776.35208 . PMID 10907968 .
- ^ a b Wathion, Noel (13 de abril de 2004). "Declaración pública sobre Tikosyn (dofetilide): retirada voluntaria de la autorización de comercialización en la Unión Europea" (PDF) . Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos .
- ^ Manual de medicamentos australianos 2014
- ^ a b TIKOSYN® (dofetilida). Pfizer. < http://www.tikosyn.com/ >.
- ^ Banchs JE; Wolbrette DL; Samii SM; et al. (Noviembre de 2008). "Eficacia y seguridad de la dofetilida en pacientes con fibrilación auricular y aleteo auricular". J Interv Card Electrophysiol . 23 (2): 111–5. doi : 10.1007 / s10840-008-9290-6 . PMID 18688699 . S2CID 25162347 .
- ^ Lenz TL; Hilleman DE (noviembre de 2000). "Dofetilida: un nuevo agente antiarrítmico aprobado para la conversión y / o mantenimiento de la fibrilación auricular / aleteo auricular". Drogas hoy . 36 (11): 759–71. doi : 10.1358 / dot.2000.36.11.601530 . PMID 12845335 .
- ^ Torp-Pedersen C, Møller M, Bloch-Thomsen PE y col. (Septiembre de 1999). "Dofetilida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción ventricular izquierda. Investigaciones danesas de arritmia y mortalidad en el grupo de estudio de dofetilida". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 341 (12): 857–65. doi : 10.1056 / NEJM199909163411201 . PMID 10486417 .
- ^ Torp-Pedersen C; ller M; Mø Bloch-Thomsen PE; et al. (Septiembre de 1999). "Dofetilida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción ventricular izquierda. Investigaciones danesas de arritmia y mortalidad en el grupo de estudio de dofetilida". N. Engl. J. Med . 341 (12): 857–65. doi : 10.1056 / NEJM199909163411201 . PMID 10486417 .
- ^ Evaluaciones de medicamentos de Micromedex Drugdex micromedex.com
- ^ Torp-Pedersen C, Møller M, Bloch-Thomsen PE, et al. Dofetilida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción ventricular izquierda. Investigaciones danesas de arritmia y mortalidad en el grupo de estudio de dofetilida. N Engl J Med 1999; 341: 857.
- ^ Roukoz H; Saliba W (enero de 2007). "Dofetilida: un nuevo agente antiarrítmico de clase III". Experto Rev Cardiovasc Ther . 5 (1): 9-19. doi : 10.1586 / 14779072.5.1.9 . PMID 17187453 . S2CID 11255636 .
- ^ 1 Rasmussen HS, Allen MJ, Blackburn KJ, et al. Dofetilida, un nuevo agente antiarrítmico de clase III. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 Suppl 2: S96.
- ^ "Dofetilida". Lexicomp. Wulters Kluwer Health, nd Web.
. - ^ Walker DK, Alabaster CT, Congrave GS, et al. Importancia del metabolismo en la disposición y acción del fármaco antiarrítmico dofetilida. Estudios in vitro y correlación con datos in vivo. Drug Metab Dispos 1996; 24: 447.
- ^ "Información para Tikosyn (dofetilide)" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . 2016-03-09.