El receptor de dopamina D 4 es un receptor acoplado a proteína G similar a la dopamina D2 codificado por el gen DRD4 en el cromosoma 11 en 11p15.5. [5]
DRD4 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | DRD4 , D4DR, receptor de dopamina D4 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 126452 MGI : 94926 HomoloGene : 20215 GeneCards : DRD4 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 0,64 - 0,64 Mb | Crónicas 7: 141,29 - 141,3 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La estructura de DRD4 se informó recientemente en complejo con el fármaco antipsicótico nemonaprida . [6]
Al igual que con otros subtipos de receptores de dopamina , el receptor D 4 es activado por el neurotransmisor dopamina . Está relacionado con muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas [7] que incluyen esquizofrenia y trastorno bipolar , [8] TDAH , [9] [10] conductas adictivas, [11] enfermedad de Parkinson , [12] y trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa . [13] Se ha establecido una asociación débil entre DRD4 y el trastorno límite de la personalidad .
También es un objetivo de los medicamentos que tratan la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson . [14] Se considera que el receptor D 4 es similar al D 2 en el que el receptor activado inhibe la enzima adenilato ciclasa , lo que reduce la concentración intracelular del segundo mensajero AMP cíclico . [15]
Genética
La proteína humana está codificada por el DRD4 en el cromosoma 11 ubicado en 11p15.5 . [dieciséis]
Existen ligeras variaciones ( mutaciones / polimorfismos ) en el gen humano:
- Un VNTR de 48 pares de bases en el exón 3
- C-521T en el promotor
- Deleción de 13 pares de bases de las bases 235 a 247 en el exón 1
- Repetición de 12 pares de bases en el exón 1 [17]
- Val194Gly
- Una duplicación en tándem polimórfica de 48 pb [18]
Las mutaciones en este gen se han asociado con varios fenotipos conductuales, incluida la disfunción del sistema nervioso autónomo , el trastorno por déficit de atención / hiperactividad , [19] esquizofrenia [20] y el rasgo de personalidad de búsqueda de novedades . [21]
VNTR de 48 pares de bases
La repetición en tándem de número variable de 48 pares de bases ( VNTR ) en el exón 3 varía de 2 a 11 repeticiones. [16] La dopamina es más potente en el receptor D4 con 2 repeticiones alélicas o 7 repeticiones alélicas que la variante con 4 repeticiones alélicas. [22]
DRD4-7R , la variante de 7 repeticiones (7R) de DRD4 (polimorfismo de 7 repeticiones de DRD4), se ha relacionado con una susceptibilidad a desarrollar TDAH en varios metanálisis y otros rasgos y trastornos psicológicos. [23] [24] Los adultos y los niños con el polimorfismo de 7 repeticiones DRD4 muestran variaciones en las oscilaciones gamma evocadas auditivamente , que pueden estar relacionadas con el procesamiento de la atención. [25] [26]
La frecuencia de los alelos varía mucho entre poblaciones, p. Ej., La versión de 7 repeticiones tiene una alta incidencia en América y baja en Asia. [27] Las versiones "largas" de los polimorfismos son los alelos con 6 a 10 repeticiones. El 7R parece reaccionar con menos fuerza a las moléculas de dopamina. [28]
El VNTR de 48 pares de bases ha sido objeto de mucha especulación sobre su evolución y papel en los comportamientos humanos transculturalmente. El alelo 7R parece haber sido seleccionado hace unos 40.000 años. [27] En 1999 Chen y sus colegas [29] observaron que las poblaciones que emigraron más lejos en los últimos 30.000 a 1.000 años atrás tenían una mayor frecuencia de alelos 7R / long. También mostraron que las poblaciones nómadas tenían frecuencias más altas de alelos 7R que las sedentarias. Más recientemente se observó que el estado de salud de los hombres nómadas Ariaal era mayor si tenían alelos 7R. Sin embargo, en Ariaal recientemente sedentario (no nómada), aquellos con alelos 7R parecían tener una salud levemente deteriorada. [30]
Búsqueda de la novedad
A pesar de los primeros hallazgos de una asociación entre el VNTR de 48 pb de DRD4 y la búsqueda de novedades (una característica normal de las personas exploradoras y excitables), [31] [32] un metanálisis de 2008 comparó 36 estudios publicados sobre la búsqueda de novedades y el polimorfismo y no encontró ningún efecto . Los resultados concuerdan con que el comportamiento de búsqueda de novedades es un rasgo complejo asociado con muchos genes y que la variación atribuible a DRD4 por sí misma es muy pequeña. El metanálisis de 11 estudios encontró que otro polimorfismo en el gen, el -521C / T , mostró una asociación con la búsqueda de novedades. [21] Si bien los resultados en humanos no son sólidos, la investigación en animales ha sugerido asociaciones más fuertes [33] [34] [35] [36] [37] [38] y nueva evidencia sugiere que la invasión humana puede ejercer presión de selección a favor de DRD4 variantes asociadas con la búsqueda de novedades. [39] [ aclaración necesaria ]
Cognición
Varios estudios han demostrado que los agonistas que activan el receptor aumento rendimiento de la memoria de trabajo D4 y el miedo adquisición en monos y roedores de acuerdo con una forma de U curva de respuesta a la dosis . [40] [41] [42] Sin embargo, los antagonistas del receptor D4 revierten los déficits de la memoria de trabajo inducidos por estrés o por fármacos. [43] [44] Las oscilaciones gamma , que pueden estar correlacionadas con el procesamiento cognitivo, pueden aumentar con los agonistas D4R, pero no se reducen significativamente con los antagonistas D4R. [45] [46] [47]
Desarrollo cognitivo
Varios estudios han sugerido que la paternidad puede afectar el desarrollo cognitivo de los niños con el alelo de 7 repeticiones de DRD4 . [39] Se descubrió que la crianza que tiene sensibilidad materna, atención plena y autonomía: el apoyo a los 15 meses altera las funciones ejecutivas de los niños entre los 18 y los 20 meses. [39] Los niños con una crianza de menor calidad eran más impulsivos y buscadores de sensaciones que aquellos con una crianza de mayor calidad. [39] Una crianza de mayor calidad se asoció con un mejor control ejecutivo en los niños de 4 años. [39]
Ligandos
Agonistas
- WAY-100635 : potente agonista completo , con componente antagonista 5-HT 1A [48]
- A-412,997 : agonista completo,> 100 veces selectivo sobre un panel de setenta receptores y canales iónicos diferentes [49]
- ABT-724 : desarrollado para el tratamiento de la disfunción eréctil [50]
- ABT-670 : mejor biodisponibilidad oral que ABT-724 [51]
- FAUC 316: agonista parcial,> 8600 veces selectivo sobre otros subtipos de receptores de dopamina [52]
- FAUC 299: agonista parcial [52]
- F-15063 : antipsicótico con agonismo D4 parcial
- ( E ) -1-aril-3- (4-piridinpiperazin-1-il) propanona oximas [53]
- PIP3EA: agonista parcial [54]
- Flibanserina - agonista parcial
- PD-168,077 - D 4 selectivo pero también se une a α1A, α2C y 5HT 1A
- CP-226,269 - D 4 selectivo pero también se une a D 2 , D 3 , α2A, α2C y 5HT 1A
- Ro10-5824 - agonista parcial
- Roxindol - D 4 selectivo pero también agonista del autorreceptor D 2 y D 3 , agonista del receptor 5HT 1A , inhibidor de la recaptación de serotonina )
- Apomorfina - D 4 selectivo pero también agonista D 2 y D 3 , antagonista débil α- adrenérgico y serotoninérgico
Antagonistas
- A-381393: potente antagonista selectivo de subtipo (> 2700 veces) [55]
- FAUC 213 [56]
- L-745,870 [57] [58]
- L-750,667 [59]
- ML-398 [60]
- S 18126 - también afinidad σ 1 [61]
- Fananserin - mixto 5-HT 2A / D 4 antagonista
- Olanzapina , un antipsicótico atípico
- Buspirona , un ansiolítico
Agonistas inversos
- FAUC F41: agonista inverso , selectividad de subtipo de más de 3 órdenes de magnitud sobre D 2 y D 3 [56] [62]
Ver también
- hipótesis de la dopamina de la psicosis
Referencias
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enlaces externos
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- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P21917 (receptor de dopamina D (4)) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .