EC586 , también conocida como testosterona 17β- (1 - ((5- (aminosulfonil) -2-piridinil) carbonil) - L prolina) , es una de andrógenos y esteroides anabólicos que está bajo desarrollo por Evestra para su uso en la terapia de reemplazo de andrógenos en hombres. [1] [2] Es un éster de andrógeno activo por vía oral - específicamente, una sulfonamida C17β - éster de prolina del andrógeno natural y bioidéntico testosterona - y actúa como un profármaco de testosterona en el cuerpo. [2] Sin embargo, a diferencia de la testosterona oral y los ésteres de testosterona oral convencionales como el undecanoato de testosterona , el EC586 tiene una alta potencia oral , puede sufrir poco o ningún metabolismo de primer paso y puede no tener efectos androgénicos desproporcionados en el hígado . [2] [3] Como tal, puede tener una variedad de ventajas deseables sobre la testosterona oral, de manera similar a la testosterona parenteral , pero con la conveniencia de la administración oral. [2] [3] Evestra tiene la intención de buscar el estatus de Nuevo Medicamento en Investigación para EC586 en el cuarto trimestre de 2018. [1]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | EC-586; La testosterona 17β- (1 - [[5- (aminosulfonil) -2-piridinil] carbonil] - L prolina); Androst-4-en-17β-ol-3-ona 17β- (1 - [[5- (aminosulfonil) -2-piridinil] carbonil] - L prolina); 3-Oxoandrost-4-en-17β-ilo 1 - [[5- (aminosulfonil) -2-piridinil] carbonil] - L- prolina |
Clase de droga | Andrógeno ; Esteroide anabólico ; Éster de andrógeno |
Identificadores | |
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Número CAS |
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Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 30 H 39 N 3 O 6 |
Masa molar | 537,657 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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En relación con las vías parenterales de testosterona como la transdérmica y la inyección , la testosterona oral se caracteriza por una biodisponibilidad muy baja, una acción de corta duración y efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas . [4] En relación con su baja biodisponibilidad oral, la testosterona es casi inactiva por vía oral y no se ha comercializado en una formulación oral. [4] [5] El éster de undecanoato C17β de testosterona, undecanoato de testosterona , muestra una biodisponibilidad oral algo mejorada (7%) debido a una cierta absorción a través del sistema linfático , y es la única forma oral de testosterona que se comercializa para uso médico. [6] Sin embargo, aparte de su biodisponibilidad oral ligeramente mejorada, el undecanoato de testosterona tiene muchos de los mismos problemas que tiene la testosterona oral. [4] Tiene una duración corta y debe tomarse de 2 a 4 veces al día; no se absorbe en ayunas y debe tomarse con una comida que contenga al menos una cantidad moderada de grasas (19 g); da como resultado un aumento desproporcionado y no fisiológico de los niveles circulantes de dihidrotestosterona debido al metabolismo de primer paso; existe una alta variabilidad interindividual en los niveles de testosterona alcanzados; y puede causar efectos secundarios gastrointestinales ; entre otras cuestiones. [4] [5] [7] Debido a sus limitaciones, el undecanoato de testosterona oral tiene una eficacia clínica modesta en relación con los ésteres de testosterona inyectados y se considera una opción secundaria para el tratamiento. [4]
La farmacocinética de EC586 oral se evaluó brevemente en ratas en un pequeño estudio piloto. [2] El EC586 oral mostró niveles de área bajo la curva (AUC) que eran más de 100 veces mayores que los del propionato de testosterona oral , el éster de propionato C17β de testosterona (AUC 0-3h = 330 ng / ml y 2,5 ng / mL, respectivamente, para dosis de 3,0 mg / rata cada una). [2] Como tal, el EC586 parecería poseer una biodisponibilidad oral, una potencia y una exposición sistémica muy aumentadas en relación con el propionato de testosterona. [2] Se publicarán "pronto" investigaciones adicionales y detalles sobre la farmacocinética y las propiedades del EC586. [2]
El mecanismo de la ausencia de metabolismo de primer paso y la falta de exposición hepática desproporcionada con la administración oral se ha dilucidado para un éster de sulfonamida-prolina estradiol estrechamente relacionado conocido como EC508 , que muestra las mismas propiedades que EC586. [2] [3] Se cree que se debe a la unión reversible del resto sulfonamida de EC508 a una enzima llamada anhidrasa carbónica II (CAII). [3] [2] EC508 shows moderada afinidad para CAII humano, con un IC 50 para la inhibición de 110 nM de unión. [3] [2] El CAII está muy concentrado en los eritrocitos (glóbulos rojos), que están presentes en gran cantidad en la sangre de la vena porta hepática . [3] [2] Se cree que después de su absorción en los intestinos y su entrada en la vena porta hepática, EC508 es captado y acumulado masivamente en los eritrocitos, lo que le impide ingresar al hígado y resulta en que sea transportado por eritrocitos directamente a la circulación. [3] [2] De los eritrocitos circulantes, se cree que EC508 se libera lentamente y luego se hidroliza en estradiol , un estrógeno y la forma hormonal activa de EC508. [3] [2] Sin embargo, un éster de sulfonamida estradiol relacionado con EC508 conocido como EC518 mostró propiedades similares con una unión muy baja o ausente a CAII y, por lo tanto, probablemente carecía de unión a eritrocitos, lo que plantea preguntas sobre si esto es posible y cómo sobre la necesidad de vinculación CAII para tales propiedades. [3] En cualquier caso, sean cuales sean los mecanismos, es probable que sean comunes para EC508 y EC586. [2]
EC508 también está siendo desarrollado por Evestra, específicamente como estrógeno y profármaco de estradiol oral potente para uso en la terapia hormonal de la menopausia en mujeres y como anticonceptivo hormonal para prevenir el embarazo en mujeres. [1] [2]
Ver también
- Lista de ésteres de andrógenos § Ésteres de testosterona
- Lista de agentes hormonales en investigación § Andrógenos
Referencias
- ^ a b c http://www.evestra.com/index-Dateien/Page1242.htm
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Ahmed G, Elger W, Meece F, Nair HB, Schneider B, Wyrwa R, Nickisch K (octubre de 2017). "Un diseño de profármaco para mejorar la absorción oral y reducir la interacción hepática". Bioorg. Medicina. Chem . 25 (20): 5569–5575. doi : 10.1016 / j.bmc.2017.08.027 . PMID 28886996 .
- ^ a b c d e f g h yo Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B, Killeen Z, Schneider B, Meister R, Schubert H, Nickisch K (enero de 2017). "Profármacos de estradiol (EP) para el tratamiento eficaz de estrógenos orales y efectos abolidos sobre las funciones hepáticas moduladas por estrógenos". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 165 (Parte B): 305–311. doi : 10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008 . PMID 27449818 . S2CID 26650319 .
- ^ a b c d e J. Larry Jameson; Leslie J. De Groot (25 de febrero de 2015). Endocrinología: Libro electrónico para adultos y niños . Ciencias de la salud de Elsevier. págs. 2386–2388, 2390. ISBN 978-0-323-32195-2.
- ^ a b Instituto de Medicina; Junta de Políticas de Ciencias de la Salud; Comité de Evaluación de la Necesidad de Ensayos Clínicos de Terapia de Reemplazo de Testosterona (12 de marzo de 2004). Testosterona y envejecimiento: direcciones de investigación clínica . Prensa de Academias Nacionales. págs. 19–. ISBN 978-0-309-09063-6.
- ^ Alexandre Hohl (30 de marzo de 2017). Testosterona: de los aspectos básicos a los clínicos . Saltador. págs. 207–. ISBN 978-3-319-46086-4.
- ^ Eberhard Nieschlag; Hermann M. Behre (6 de diciembre de 2012). Testosterona: Acción - Deficiencia - Sustitución . Springer Science & Business Media. págs. 307–. ISBN 978-3-642-72185-4.
enlaces externos
- Investigación de I + D / tubería de investigación - Evestra, Inc.